Richard Češka
Centrum preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN Praha,
přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

Souhrn
Anémie patří mezi nejčastější onemocnění vůbec. Celosvětově postihuje až 25 % populace. Anémie z nedostatku železa (Fe) pak patří mezi vedoucí. Není také překvapením, že sideropenická anémie postihuje především ženy. Anémie patří obecně mezi významné problémy na každém interním oddělení. Tento článek si nedělá ambici na podání komplexního přehledu o významu, diagnostice a léčbě anémie. Jeho cílem je upozornit na jedné straně na zdánlivě běžná (ale právě proto někdy opomíjená) fakta z každodenní praxe na interním oddělení, a na druhé straně poukázat na novinky v léčbě především parenterálním Fe. Význam anémie na interním oddělení. Už v úvodu je zmíněno, že anémie je na interně častá. Je to především anémie z nedostatku Fe a anémie chronických onemoc­ nění. Anémií trpí především starší, polymorbidní nemocní (často s jedním dominujícím, někdy kryptogenním onemocněním). Jako určitý problém vidím fakt, že anémie je často vnímána především jako signál dalšího onemocnění sama o sobě, a pak tedy není cílem ani diagnostického ani léčebného snažení. Diagnostika a léčba. Nemocného má v péči obvykle kmenový lékař interního oddělení, pokud je ale anémie závažnější, vstupuje do procesu dia­ gnostiky a léčby hematolog jako konziliář. Základní vyšetření představuje vyšetření Fe, ferritinu, transferinu, cirku­ lujících transferinových receptorů, případně dalších parametrů. Samozřejmě, že zejména u sideropenické anémie se soustředí pozornost na pátrání po příčině možných ztrát nebo v případě anémie chronických onemocnění po prvotní chorobě. Poznámky k léčbě Fe. Pokud je u nemocného prokázán deficit železa, je často (po zjištění příčiny) indikována terapie Fe. Železo se podává ve většině případů perorálně. Existuje však několik situací, v nichž je pa­ renterální podání Fe nejen výhodnější, ale dokonce představuje jedinou možnost léčby. V současné době je nej­ více důkazů pro pozitivní účinky parenterálně podávaného Fe pro železitou karboxymaltózu, přípravek Ferinject. Parenterální podávání Fe v gastroenterologii. Gastroenterologie představuje v zásadě typickou oblast pro využití podávání Fe. Je to proto, že ztráty do GIT jsou časté, ale některá onemocnění GIT jsou navíc i příčinou poruchy vstře­ bávání Fe. Typickým příkladem mohou být nespecifické střevní záněty, zejména potom Crohnova choroba. Nejen kazuistická sdělení prokazují pozitivní působení železité karboxymaltózy u Crohnovy choroby. Parenterální podávání Fe v kardiologii. Nedávno publikovaná práce (kontrolovaná, dvojitě slepá, multicentrická, dostatečně statis­ticky silná) CONFIRM HF prokázala, že podání železité karboxymaltózy u nemocných se srdečním selháním zlep­ šila jejich funkční zdatnost, změnila k lepšímu klasifikaci podle NYHA a ne na poledním míst zlepšila kvalitu života. Nebyla to přitom studie této indikaci první. Pilotní studie u srdečního selhání dopadla rovněž pozitivně CONFIRM HF jen potvrdila její výsledky. Kvalita života – opomíjený parametr. Již při popisu výsledků studie CONFIRM HF je uvedena, jako jeden z výsledků, zlepšená kvalita života. Je bohužel pravdou, že je to parametr (jistě subjektivní a obtížně objektivizovatelný), kterému není dáván zdaleka takový význam jako „tvrdým endpointům“, cílovým uka­ zatelům intervenčních studií. Přitom je prokázáno, že léčba anémie má významný vliv na kvalitu života u chronické únavy (především u žen). Zlepšení příznaků vyčerpanosti bylo prokázáno po podání 1 000 mg železité karboxymal­tózy. Kvalitu života zlepšuje terapie Fe také anemickým nemocným s nádorovým onemocněním.

Klíčová slova: anémie – CONFIRM HF – Fe – Ferinject – železitá karboxymaltóza – sideropenie – srdeční selhání

Anaemia and iron deficiency in clinical practice: from cardiology to gastroenterology and beyond

Summary
Anaemia is one of the most common diseases. Worldwide affects up to 25% of the population. Anaemia with iron deficiency (Fe) is the leading one. It is not surprising that iron deficiency mainly affects women. Generally, anae­ mia is one of the major problems in every department of internal medicine. There is no ambition to provide a com­ prehensive review of the diagnosis and treatment of anaemia. The aim is to point out the common (but sometimes neglected) facts from daily practice in internal department and on the other hand, to highlight the news in the treatment focusing on parenteral Fe. The importance of anaemia at the department of internal medicine. Men­tioned above, anaemia is very frequent in internal medicine. Especially, it is anaemia of Fe deficiency and anaemia of chronic disease. Mostly elderly and polymorbid patients (often with one dominant, sometimes cryptogenic dis­ ease) suffer from anaemia. I am concern about the fact that anaemia is often seen only as a sign of other disease and usually is not the target of diagnostic and therapeutic efforts. Diagnosis and treatment. The internal depart­ ment physician is responsible for patient care, but cooperates with haematologist in case of severe anaemia in di­agnostic and therapeutic process. Basic examination contains analysis of Fe, ferritin, transferrin, circulating serum transferrin receptors or other parameters. Of course, the focus in iron deficiency anaemia is on its possible loss or in case of chronic disease anaemia on primary disease. Notes to Fe treatment. If the patient has iron deficiency the Fe treatment is often indicated (after finding the cause). Iron is administered orally in most cases. There are several situations when parenteral Fe is not only preferable, but also represents the only therapeutic option. Currently, the best evidence for the positive effects is observed in parenterally administered Fe ferric carboxymaltose, Ferinject. Parenteral administration of Fe in gastroenterology. Gastorenterology is a common field for the use of Fe admin­ istration. The losses in the GIT are frequent as well as malabsorption of Fe in several gastrointestinal diseases. A typ­ ical example may be inflammatory bowel disease, especially Crohn´s disease. Not only case reports demonstrate the positive effect of ferric carboxymaltose in Crohn´s disease. Parenteral administration of Fe in cardiology. Re­cently published work (multicentric randomized controlled double­blinde trial) CONFIRM HF have proved that ad­ ministration of ferric carboxymaltose in heart failure patients have improved their functional ability, NYHA stratifi­ cation and quality of life. The pilot studies performed before resulted positively and CONFIRM HF only confirmed their conclusions. Quality of life – neglected parameter. Conclusions of CONFIRM HF introduce the improved qual­ ity of life as one of the main result. Unfortunately, it is a parameter (subjective, difficult to objectify) which doesn´t have such importance as endpoint – indicator of intervention trials. It is shown that treatment of anaemia is im­ portant in chronic fatigue (especially women) and affects quality of life. Improvement in symptoms of fatigue has been demonstrated after administration of 1000 mg of ferric carboxymaltose. Fe treatment improves quality of life in anaemic oncology patients as well.

Key words: anaemia – CONFIRM HF – Fe – Ferinject – ferric carboxymaltose – heart failure – iron deficiency

Úvod
Anémie patří mezi nejčastější onemocnění vůbec. Celo­světově postihuje až 25 % populace, v České republice je to 5–7 % mužů a 15–20 % žen. Anémie z nedostatku železa (Fe) pak patří k nejfrekventnějším. V rozvojových zemích postihuje 30–70 % populace, u nás potom 5 % mužů a 8–20 % žen. Není překvapením, že siderope­nická anémie je onemocněním zejména žen, v souvis­losti s jejich pravidelnou krevní ztrátou.

Anémie patří obecně mezi významné problémy na každém interním oddělení. Tento článek (a především autor, nikoliv hematolog, ale všeobecný internista s kardi­ometabolickým zaměřením) si nedělá ambici na podání komplexního přehledu o významu, diagnostice a léčbě anémie. Jeho cílem je upozornit na jedné straně na zdán­livě běžná (ale právě proto někdy opomíjená) fakta z ka­ždodenní praxe na interním oddělení, a na druhé straně poukázat na novinky v léčbě především parenterálním Fe.

Význam anémie na interním oddělení
Už v úvodu je zmíněno, že anémie na interně je častá. Je to především anémie z nedostatku Fe a anémie chronic­ kých onemocnění. V našich podmínkách je nedostatek Fe způsoben především ztrátami. Ztrátami do gastroin­testinálního traktu – GIT (podobněji viz níže v odstavci o léčbě Fe v gastroenterologii), ztrátami do močového ústrojí a gynekologickým krvácením. Nelze ale pře­ hlédnout významné procento nemocných, u kterých je nedostatek železa způsoben poruchou vstřebávání železa v těle je 2,5–4 g
(tab. 1).

Tab1

Obsah Fe v těle
Anémií trpí především starší polymorbidní nemocní (často s jedním dominujícím, někdy kryptogenním one­mocněním). Jako určitý problém vidím fakt, že anémie je často vnímána jako signál dalšího onemocnění, a pak není cílem ani diagnostického ani léčebného snažení.

Diagnostika a léčba
Nemocného má v péči obvykle kmenový lékař inter­ního oddělení, pokud je ale anémie závažnější, vstupuje do procesu diagnostiky a léčby hematolog jako konziliář. Základní vyšetření představuje vyšetření Fe, ferritinu, transferinu, cirkulujících transferinových re­ceptorů, případně dalších parametrů, jako je vyšetření resorpce 59Fe nebo vyšetření kostní dřeně. Samozřejmě, že zejména u sideropenické anémie se soustředí pozor­ nost na pátrání po příčině možných ztrát nebo v pří­ padě anémie chronických onemocnění po prvotní chorobě. Pacienti pak procházejí obvyklým „kolečkem panendoskopie“, většina z nich kromě ultrasonografic­kého vyšetření absolvuje i CT vyšetření (MR a PET po­nechám na zvážení zastánců defenzivní medicíny). Pokud se nějaké základní onemocnění odhalí a je lé­čitelné, obvykle se léčí a anémie se dříve nebo poz­ději upraví. Trochu opomíjíme fakt, že játra k regene­raci (třeba při hepatopatii) potřebují kyslík, a z hlediska léčby je potřebné daleko cennější zvýšit hladinu hemo­globinu než podávat hepatoprotektiva. (Vzpomíná si někdo ještě na poučku starých hepatologů, kteří říkali, že: „Jaterní funkce se nezlepší, jestli hemoglobin bude pod 120?“) Někdy se zapomíná na to, že dušnost při růz­ných základních onemocněních může být potencována anémií, stejně jako se může u anemické osoby zvýšit frekvence stenokardií. Je tedy opravdu potřebné zabý­vat se samostatně i léčbou anémie. Transfuzní léčba je v současnosti vyhrazena prakticky pouze pro urgentní situace, a je proto navýsost racionální zamyslet se nad možností terapie železem.

Poznámky k léčbě Fe
Pokud je u nemocného prokázán deficit železa, je po zjištění jeho příčiny přesto často, a správně, indikována terapie Fe. Samotné zjištění (a mnohdy ani odstranění) příčiny ztrát nestačí a je třeba železo doplnit. Železo se podává ve většině případů perorálně. Existuje však několik situací, v nichž je parenterální podání Fe nejen výhodnější, ale dokonce představuje jedinou mož­nost léčby. Obavy z podávání parenterálního železa v podobě lokálních reakcí v místě aplikace, stejně jako z těžkých alergických reakcí, jsou větší, než odpovídá realitě a výsledkům kontrolovaných klinických studií. V současné době je nejvíce důkazů pro pozitivní účinky parenterálně podávaného železa pro železitou karboxymaltózu, přípravek Ferinject. Jedná se o důkazy z hlediska bezpečnosti podávání, ale především z hle­diska účinnosti a pozitivního vlivu na zdraví nemoc­ných. Tyto důkazy přinesly studie z oblasti gastroen­ terologie, velmi recentně z oblasti kardiologie (léčba srdečního selhání) a pozitivní zkušenosti s podáváním železa jsou rovněž u únavového syndromu u žen. Ferro­ terapie zlepšuje kvalitu života anemických nemocných s nádorovými onemocněními.

Parenterální podávání Fe v gastroenterologii Gastroenterologie představuje v zásadě typickou oblast pro využití podávání Fe. Je to proto, že ztráty do GIT jsou časté, ale některá onemocnění GIT jsou navíc i příčinou poruchy vstřebávání Fe. Typickým příkla­dem mohou být nespecifické střevní záněty (inflama­ tory bowel disease – IBD), zejména potom Crohnova choroba. Je třeba si uvědomit, že anémií trpí jedna tře­tina nemocných s IBD. To vede jak ke zhoršení kvality života nemocných, ale i ke zhoršení pracovní schop­nosti, nebo počtu hospitalizací z různých příčin (graf 1).

Graf 1

Je také třeba uvést, že deficit železa může být u pa­cientů s IBD poměrně významný (a je potom třeba po­ měrně razantní terapie železem k jeho suplementaci). Představuje u různě závažné anémie (a rovněž podle hmotnosti nemocného) 1–2 g (tab. 2).

Tab 2

Existují potom nejen kazuistická sdělení prokazu­jící pozitivní působení železité karboxymaltózy u Crohnovy choroby. Nemocní léčení perorálně Fe, ale do­ konce i léčení obvyklými parenterálními přípravky (podávanými v nízké dávce) po 1 i 2 roky nepociťo­vali zlepšení (nedošlo ani ke zlepšení hladiny hemo­globinu), aby již po dvou injekcích (pravda vysoká dávka) mohli referovat o dramatickém zlepšení klinic­kého stavu, provázeném navíc i objektivním zlepšením hodnot krevního obrazu.

Důvody, proč je možno podat železo v případě železité karboxymaltózy rychle a ve vysoké dávce, shrnuje obr.

Obr. Charakteristika...

Na gastroenterologii vídáme anémii ale nejen u IBD. Anémie provází i celou řadu dalších gastroenterologic­kých onemocnění:ƒ

  • vředová choroba
  • bariatrická chirurgie (resp. stavy po výkonech)
  • syndrom krátkého střeva
  • celiakie
  • angiodysplazie
  • syndrom dráždivého tračníku

Cíle léčby anémie u gastroenterologických nemocných jsou v zásadě podobné cílům léčby anémie obecně a jsou přehledně shrnuty na schématu.

Schéma. Cíl...

Parenterální podávání Fe v kardiologii
Chronické srdeční selhání představuje jeden z nejzá­važnějších problémů současné kardiologie. Léčba, jakkoliv komplexní, zatím nevede k dramatickému zlep­šení prognózy našich nemocných. Navíc je třeba si uvědomit, že srdeční selhání výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných (graf 2).

Graf 2

Už výše jsem uváděl, že léčba anémie může vést k cel­ kovému zlepšení zdravotního stavu nemocných u růz­ných onemocnění či symptomů. Samozřejmě, že léčba sr­dečního selhání se z hlediska patofyziologického přímo nabízí pro terapii anémie, pokud se u nemocného vysky­tuje. Všichni také pamatujeme zklamání, které přineslo u nemocných se srdečním selháváním podávání erytro­poetinu. Právě proto jsou zajímavé a významné výsledky s podáním železité karboxymaltózy u nemocných se srdečním selháním a deficitem železa studie CONFIRM HF. Nebyla to přitom studie v této indikaci první. Pi­lotní studie, FAIR HF u srdečního selhání u nemocných s deficitem železa s anémií i bez anémie dopadla rovněž pozitivně. CONFIRM HF jen potvrdila její výsledky. Tato nedávno publikovaná a před tím na sjezdu ESC v Barce­loně prezentovaná studie (kontrolovaná, dvojitě slepá, multicentrická statisticky dostatečně silná) zařadila ne­ mocné NYHA II a NYHA III s deficitem železa do aktivně léčené skupiny a skupiny placebové. V rámci „korekční“ fáze dostali nemocní železitou karboxymaltózu v dávce 2krát 500–1 000 mg do maxima 2 g. Pokud nebyl deficit Fe korigován, pokračovalo se v intravenózním podávání 500 mg železa. Studie trvala celkem 52 týdnů a výsledky byly sledovány a hodnoceny průběžně. Primárním cílo­vým parametrem bylo zlepšení výkonnosti dokumen­tované 6minutovým testem chůze, ve kterém došlo ke statisticky významnému zlepšení (interval se prodloužil o 33 ± 11 m v týdnu 24 statisticky významně). Studie CONFIRM HF prokázala, že podání železité karboxymaltózy u nemocných se srdečním selháním zlepšilo jejich funkční zdatnost, změnilo k lepšímu kla­ sifikaci podle NYHA a ne na poledním místě zlepšilo kvalitu života. Výsledky studie CONFIRM HF pro přehlednost uvá­dějí grafy 3–6.

Graf 3

Graf 4

Graf 5

Graf 6

Kvalita života – opomíjený parametr
Již při popisu výsledků studie CONFIRM HF je jako jeden z výsledků uvedena zlepšená kvalita života. Je bohu­ žel pravdou, že je to parametr (jistě subjektivní a ob­ tížně objektivizovatelný), kterému není dáván zdaleka takový význam jako „tvrdým endpointům“, cílovým ukazatelům intervenčních studií. Přitom je prokázáno, že léčba anémie má významný vliv na kvalitu života u chronické únavy (především u žen). Zlepšení příznaků vyčerpanosti bylo prokázáno po podání 1 000 mg žele­ zité karboxymaltózy. Obecně je třeba uvést, že terapie železitou karboxymaltózu vede k rychlejší normalizaci hodnot než terapie perorální.

Kvalitu života zlepšuje intravenózní terapie železem také anemickým nemocným s nádorovým onemocně­ ním. Přitom není jistě sporu o tom, že kvalita života ne­ mocných s nádorovými chorobami je horší než u zdra­vých osob. Přitom anémií trpí 30–50 % nemocných s nádory. Bohužel, léčba se často neindikuje s odůvod­ něním, že ferroterapie sice zlepšuje kvalitu, ale nemění průběh vlastního základního onemocnění.

Závěr
V současné době existuje nepřehlédnutelná evi­dence o tom, že léčba parenterálním železem zlepšuje prognózu i kvalitu života v mnoha indikacích. Je bez­pečnější, než si někdy myslíme, a je podložená daty z klinických studií. Nejvíce dat odpovídajících současné EBM (evidence based medicine) existuje pro Ferinject, železitou karboxymaltózu.

Literatura

  1. Andrews NC Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341:1986–1995.
  2. Brunner AB, Joffe A, Dugan AK et al. Randomized study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient adolescent girls. Lancet 1996; 348: 992–996.
  3. Bui AL, Horwich TB, Fonarow GC Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 30–41.
  4. Cook JD, Lynch SR The liabilities of iron deficiency. Blood 1986;68: 803–809.
  5. Čermák J, Trněný M et al. Anémie. In: Češka R et al. Interna. Praha:Triton 2010, 656–669.
  6. Čermák J, Brabec V Klinický význam vyšetření hladiny cirkulujících transferinových receptorů v séru. Vnitř Lék 1999; 45: 468–472.
  7. Čermák J, Brabec V Transferrin receptor – ferritin index: a useful parameter in differential diagnosis of iron deficiency and hyperplastic erythropoiesis. Eur J Haematol 1998; 61: 210–212.
  8. Datz C, Felder TK, Niederseer D et al. Iron homeostasis in the metabolic syndrome. Eur J Clin Invest 2013; 43: 215–224.
  9. Erslev AJ Anemia of chronic disease, s. 481–487. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS et al. Williams hematology. 6th edit. New York: McGraw-Hill 2001, 1941
  10. Evstatiev R et al. Gastroenterology 2011;141(3):846–853
  11. Foerster J et al.: Wintrobe’s clinical hematology. 10th edit. Philadelphia: Lea Febiger 1998, 2763 s.
  12. Gardner LB, Benz jr. EJ Anemia chronic diseases, s. 383–388. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ et al. Hematology. Basic principles and practice. 3rd edit. New York: Churchill Livingstone 2000, 2584
  13. Gasche C, Chapter 42, section 6 Gastroenterology/inflammatory bowel disease: anaemia of chronic disease
  14. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13(12):1545–1553;
  15. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11–6
  16. Hoekstra T, Jaarsma T, van Veldhuisen DJ et al. Quality of life and survival in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2013; 15: 94–102.
  17. Holyoke TL, Stott DJ, Mc Kay PJ et al. Use of plasma ferritin concentration to diagnose iron deficiency in elderly patients. J Clin Pathol 1993; 48: 857–860.
  18. Chrobák L Přínos laboratoře k diferenciální diagnostice anémií. Hematológia transfuziológia 2000; 10: 163–173.
  19. Chrobák L Mikrocytární a hypochromní anémie. Vnitř Lék 2001;47: 166–174.
  20. Jankowska EA, Kasztura M, Sokolski M et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an episode of acute heart failure. Eur Heart J 2014 (Epub ahead of print) (13 Jun)
  21. Kilpatrick ZM, Katz J Occult celiac disease as a cause of iron deficiency anaemia. J Amer Med Ass 1969; 208: 999–1001.
  22. Kasner M, Aleksandrov AS, Westermann D et al. Functional iron deficiency and diastolic function in heart failure with preserved ejection fraction. Int J Cardiol 2013; 168: 4652–4657.
  23. Klip IT, Comin-Colet J, Voors AA et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013; 165:575–582.
  24. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2009;104(6):1460–1467
  25. Lee GR, Forster J, Lukes J et al. Iron deficiency and iron deficiency anaemia. In: Wintrobe’s Clinical Hematology. Baltimore: Williams & Wilkins 1998, 979–1009.
  26. Means jr. RT The anemia of chronic disorders, s.1011–1021. In: Lee, G.R., Bithell, T.C., XXXXX
  27. Poniklowski P. et al. CONFIRM-HF ferric Carboxymaltose evaluation on performance in patients with iron deficiency in combination with chronic heart failure. Eur Heart J doi 10 (eurheart) 1093
  28. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Colet J et al. Rationale and Design of the CONFIRM-HF Study: a Double-Blind, Randomized, Placebo-ControlledStudy to Assess the Effects of Intravenous Ferric Carboxymaltose on Functional Capacity in Patients with Chronic Heart Failure and Iron Deficiency. ESC Heart Fail 2014 (Epub ahead of pub).
  29. Okonko DO, Mandal AKJ, Missouris CG et al. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relations to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1241–1251.
  30. Spivak JL The blood in systemic disorders. Lancet 2000; 355: 1707–1712.
  31. Voglová J, Chrobák L, Radochová D et al. Anémie z nedostatku železa u dospívajících chlapců. Prakt Lék 1993; 73: 92–98.
  32. Geisser P. The pharmacology and safety prolife of ferric carboxymaltose (Ferrinject): structure/reactivity relationship if iron preparations. Port J Nephrol Hypert 2009; 23(1):11–16.
  33. Gasche C, Berstad A, Befrits R et al. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(12): 1545–1553.
  34. Evstatiev R, Marteau P, Iqbal T et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease.Gastroenterology 2011;141(3):846–853.
  35. Kulnigg S, Teischinger L, Dejaco C et al. Rapid recurrence of IBD-associated anemia and iron deficiency after intravenous iron sucrose and erythropoietin treatment. Am J Gastroenterol 2009; 104(6): 1460–1467.
  36. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S et al. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables. Heart 2002; 87(3): 235–241.
  37. Huch E, Schaefer R. Iron deficiency and iron deficiency anaemia. Thieme: Stuttgart 2006. ISBN 9783131337610.
  38. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B et al. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell 2010; 142(1): 24–38.

prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM, rcesk@lf1.cuni.cz
III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
www.vfn.cz

Doručeno do redakce 3. 11. 2014
P
řijato po recenzi 12. 11. 2014

 

Komentáře nejsou povoleny.