• Česká internistická… || Časopis VL - článek… || Antikoagulační léčb…
  • Jan Bultas
    Ústav farmakologie 3. LF UK Praha, přednosta prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

    Souhrn

    Sekundární prevence aterotrombotických příhod je doménou protidestičkové léčby, podle rizika jedním lékem či kombinací acetylsalicylové kyseliny s blokátory ADP receptorů. Význam kombinace duální protidestičkové léčby v kombinaci s xabany či s dabigatranem prověřovalo 6 klinických studií. Pouze jedna z nich (ATLAS ACS 2­TIMI 51) ukázala, že léčba malými dávkami rivaroxabanu (2krát 2,5 mg) může být přidána ke kombinaci kyseliny acetylsali­ cylové s klopidogrelem. Pro několikanásobně zvýšené riziko velkých krvácivých příhod se však čistý klinický přínos pohybuje jen kolem 0,5 % ročně. Duální léčba s kombinací kyseliny acetylsalicylové s prasugrelem či s tikagrelo­rem je přínosnější. V druhé části přehledu je rozebírán vyšší výskyt infarktu myokardu v kontrolovaných studiích při léčbě dabigatranem v porovnání s warfarinem. Vztah není dořešen, nicméně u nemocných s vyšším rizikem ko­ronárních příhod je při indikaci antikoagulační léčby přímými antikoagulancii vhodnější volit ze skupiny xabanů (apixaban či rivaroxaban).

    Klíčová slova: apixaban – dabigatran – infarkt myokardu – rivaroxaban – sekundární prevence – warfarin

    Anticoagulant therapy in secondary prevention of coronary events

    Summary

    Secondary prevention of atherothrombotic events is the domain of antiplatelet therapy and according to present risk is used one drug strategy or combination of acetylsalicylic acid with ADP receptor blockers. The importance of the combination of dual antiplatelet therapy together with xabans or dabigatran was investigated in 6 clinical trials. Only one of them (ATLAS ACS 2­TIMI 51) indicated that treatment with small dose of rivaroxaban (2 × 2.5 mg) may be added to dual strategy of acetylsalicylic acid and clopidogrel. The risk of major bleeding event is increased and net clinical benefit is only about 0.5 % per year. Dual therapy with aspirin and prasugrel or tikagrelor is benefi­ cial. In the second part of the review is discussed higher incidence of myocardial infarction in controlled group in the trial comparing treatment of dabigatran with warfarin. This relationship has not been resolved, however, in pa­tients with higher risk of coronary events and indication of anticoagulant treatment with direct oral anticoagulants it is recommended to choose from xabans (apixaban and rivaroxaban).

    Key words: apixaban – dabigatran – myocardial infarction – rivaroxaban – secondary prevention – warfarin

    Úvod
    V etiopatogenezi aterotrombotických příhod hraje do­minantní úlohu primární, tedy destičková hemostáza. V tepenném řečišti totiž, díky výraznému krevnímu toku, nejsou splněny podmínky k dosažení dostatečné kon­ centrace koagulačních faktorů. Aktivita protrombino­ vého komplexu a zejména trombinu zpravidla nedo­ sáhne dostatečné koncentrace k iniciaci a propagaci koagulační kaskády. To však platí pouze v prvé fázi trom­ botického procesu, narůstající destičkový trombus vede k oblenění průtoku. Tak jsou splněny dvě důležité pod­mínky pro aktivaci sekundární hemostázy: uvolnění tkáňového faktoru a krevní stáza. Je tak logické, že naše lé­ čebné strategie jsou cíleny na obě větve hemostázy.

    Dalším důvodem, proč u vysokého rizika aterotrombo­ tických komplikací inhibujeme i hemokoagulaci, je vzá­jemná provázanost sekundární hemostázy s hemostá­zou primární i s trombolýzou. Jak bude ukázáno, trombin na jedné straně aktivuje trombocyty, na straně druhé in­hibuje fibrinolýzu. Tato strategie je rutinně zavedena pouze u stavů s výraznou aktivací hemostázy, tj. u akut­ních koronárních příhod.

    Dosavadní léčebné postupy v sekundární prevenci jsou sice účinné, nicméně nejsou dostatečné. Strate­gie sekundární prevence – statiny, ACE­I, betablokátory a protidestičková léčba – je efektivní, nicméně v prvém roce po koronární či cerebrální příhodě je téměř 1/5 ne­ mocných postižena recidivou příhody, 5letá mortalita zůstává 20%, výskyt infarktu myokardu 9%, resp. iktu 7%, nutnost revaskularizace 17% (registr GRACE). Na zá­ kladě těchto dat jsou hledány nové účinnější léčebné postupy. V oblasti primární hemostázy byla prověřo­ vána schůdnost „triální“ protidestičkové léčby (kombi­nací acetylsalicylové kyseliny, klopidogrelu a vorapa­xaru). Např. ve studii TRACER bylo sice dosaženo poklesu velkých kardiovaskulárních příhod (typu MACE, tj. sumy infarktu myokardu, iktu a kardiovaskulární mortality), celkový efekt však byl eliminován nárůstem význam­ ného krvácení. Další cestou jak zvýšit účinnost léčby v rámci sekundární prevence koronárních příhod tedy byla antikoagulační léčba, resp. její kombinace s léčbou protidestičkovou.

    Na základě těchto skutečností je logické si položit dvě klíčové otázky:

    • ƒ Jaký je význam perorálních antikoagulancií v sekun­dární prevenci aterotrombotických příhod?
    • ƒ Jsou v této indikaci rozdíly mezi jednotlivými pero­rálními antikoagulancii, tedy mezi antivitaminem K – warfarinem, přímými inhibitory trombinu – gatrany a přímými inhibitory faktoru Xa –xabany?

    Rozdíly různých strategií antikoagulační léčby pro perorální podání
    Ovlivnění tak významného reparačního procesu, jakým je hemokoagulace, klade velké nároky na optimální na­ stavení léčby. Při nedostatečné inhibici hrozí trombo­ tická příhoda, při přestřelení naopak krvácení. Nestan­ dardní farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti donedávna jediných perorálních antikoagulancií – anti­ vitaminů K – vedou k výraznému kolísání efektu a k čas­ tému vybočení z terapeutického rozmezí. Klinické studie s warfarinem dokumentují, že pouze po 50–70 % léčebného období je dosaženo účinné a bezpečné in­hibice koagulace, v praxi je pak toto procento ještě vý­znamně nižší. Variabilita účinku, komplikovanost a ne­dostatečná bezpečnost léčby, spolu s prokoagulačním stavem navozeným v prvých dnech léčby, jsou příčinou toho, že pouze 1/2 indikovaných nemocných (např. při fibrilaci síní) je skutečně warfarinem léčena.

    Z těchto důvodů byla vyvinuta nová perorálně účinná antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu – gatrany a přímé inhibitory faktoru Xa – xabany. Jejich předností je zejména jednoduchost a větší bezpečnost léčby. Da­bigatran je jediným dostupným představitelem pří­ mých inhibitorů trombinu – gatranů, vývoj dalších je zatím ve fázi klinického hodnocení. Xabany pak repre­zentuje apixaban a rivaroxaban; edoxaban je ve fázi schvalování. Obě nové skupiny perorálních antikoagu­lancií jsou často označovány zkratkou NOAC – tedy New Oral AntiCoagulants, vzhledem k tomu, že tato skupina již přestává být „nová“, byl navržen nový výklad zkratky, tedy Non­vitamin K Oral AntiCoagulants.

    Jednotlivé léčebné strategie mají sice společný jmeno­ vatel – potlačení polymerizace fibrinu a tvorby fibrinové sítě – koagula. V řadě aspektů se však jejich účinek liší. Nejdůležitějším rozdílem je nepochybně variabilita v an­tikoagulačním působení. Expozice warfarinu je ovliv­ něna celou řadou farmakogenetických vlivů – od do­ stupnosti, přes biodegradaci až po citlivost cílového enzymu, na nějž warfarin působí, vitamin K­reduktázy. Naproti tomu u přímých perorálních antikoagulancií se farmakogenetické vlivy (na úrovni metabolických i transportních systémů) účastní méně. U dabigatranu je polymorfizmus esterázy CES1 a glykoproteinu P (P­gp) významný pouze v kombinaci s dalšími faktory ovlivňu­ jícími expozici (lékové interakce, renální funkce apod). Obdobně je tomu také u xabanů. I u nich jsou rozdíly v absorpci, a tentokrát i v eliminaci, na podkladě poly­ morfizmu relativně malé. Nicméně i tyto vlivy mohou být vysoce významné. Tak je tomu v případě, že se far­ makogenetické vlivy spojí s dalšími faktory ovlivňujícími expozici, jako jsou snížené renální funkce, sou­ časné podávání středně silných inhibitorů transportéru P­gp a oxydázy CYP3A4 či nízká hmotnost.

    Antivitaminy K inhibují řadu serinových proteáz účast­ nících se hemokoagulace, vedle prokoagulačních faktorů však snižují aktivaci i antikoagulačně působícího proteinu C a S, které v komplexu tlumí již rozběhlou koagulační kas­ kádu. Díky tomu, že oba proteiny mají kratší plazmatický poločas, a jejich hladina proto klesá rychleji, než klesá hla­ dina faktorů koagulačních, navodí warfarin v prvých dnech podávání nevýhodný prokoagulační efekt. Překrytí tohoto období LMWH by mělo být standardem.

    Za poznámku stojí též „extrakoagulační“ funkce anti­ vitaminů K, redukovaný vitamin K je totiž potřebný i při novotvorbě pojivové tkáně. Známý je vliv warfarinu na inhibici kostního metabolizmu a padání vlasů. Dopad na reparaci tkáně jizvou (např. při infarktu myokardu) však sledován nebyl.

    Gatrany se kompetitivně váží na aktivní místo trom­ binu, a tak brzdí jeho katalytickou aktivitu. Vedle inhibice aktivity trombinu ovlivňuje dabigatran i další koagulační faktory (včetně V, VIII, IX), tato skutečnost se může uplat­ nit v ovlivnění některých koagulačních testů [1].

    Cílová proteáza – trombin působí na řadě úrovní (schéma):

    1. Již v nízké koncentraci aktivuje faktory V, VIII a XI, a tak umožní aktivaci většího množství trombinu, a umožní tak iniciační fázi koagulace
    2. Ve vyšší koncentraci již významně konvertuje roz­ pustný fibrinogen na nerozpustný polymer fibrinu, což je podmínkou propagační fáze koagulac Sou­ časně trombin aktivuje faktor XIII, transglutaminázu, vážící vzájemně polymerová vlákna fibrinu do sítě (stabilizace trombu).
    3. Stimuluje membránové proteázou aktivované recep­ tory PAR1, které v trombocytu aktivují primární he­ mostázu, v endotelii stimulují uvolnění řady substancí účastnících se reparačních pochodů či v hladké sva­lovině cév navodí vazokonstrikci, a snižují tak vlastní krvácení.
    4. V komplexu trombin/trombomodulin aktivuje pro­ tein C a S, jejichž komplex zpětnovazebně tlumí již rozběhlou hemokoagulační kaskádu
    5. V komplexu trombin/trombomodulin stimuluje trom­ binem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy (TAFI), a inhi­ buje tak fibrinolýzu.

    Gatrany netlumí funkci trombinu pouze v rámci koagu­ lační kaskády, ale inhibují též jeho „regulační“ funkce, tj. působení komplexu trombin/trombomodulin, a blo­kují též aktivaci proteázou aktivovaných receptorů PAR1 [2,3]. Xabany tyto „specifické“ funkce neovlivňují, resp. působí jen sekundárně snížením nabídky trom­binu. Tyto odlišnosti ve farmakodynamickém půso­bení gatranů a xabanů mohou vysvětlit odlišný dopad na ovlivnění rizika koronárních příhod, který je patrný mezi oběma skupinami.

    Na rozdíl od nepřímých inhibitorů (např. heparinů), k působení gatranů není potřeba antitrombin. Díky tomu je léčba spolehlivější, působí též u nemocných s deficiencí antitrombinu. Oproti nepřímým inhibitorům mohou gatrany inaktivovat též trombin vázaný ve fibrinové síti. Tak nevzniká riziko rebound fenoménu s následným hyperkoagulačním stavem po uvolnění trombinu z vazby při spontánní či farmakologické fib­ rinolýze koagula.

    Xabany inhibují pouze účinek aktivovaného faktoru X. Podkladem je kompetitivní inhibice katalytického místa. Inhibice faktoru Xa je vysoce specifická, ve srov­nání s účinkem na ostatní enzymy a kofaktory je inhi­bice téměř o pět řádů silnější.

    Jak gatrany, tak xabany působí kompetitivní inhibicí katalytického místa příslušné proteázy koagulační kas­kády. Tak je zachován vztah mezi dávkou a efektem, který je v terapeutických dávkách lineární. Vzhledem ke krátkému plazmatickému poločasu trombinu i ak­tivovaného faktoru X, je antikoagulační účinek přímo úměrný hladině antikoagulancia v plazmě a trvá pouze po tuto dobu.

    Obě strategie, tj. inhibice trombinu a inhibice fak­ toru Xa – z pohledu účinnosti antikoagulační léčby a rizika krvácení – se mohou lišit. Na rozdíl od trombinu, který má celou plejádu fyziologických funkcí (viz výše), je efekt faktoru Xa omezen pouze na aktivaci trombinu. Při srovnání obou cest – inhibice trombinu a inhibice faktoru Xa – se zdá, že inhibice faktoru Xa omezí akti­vaci trombinu, ale netlumí jeho další výše popsané fy­ziologické funkce. Experimentální práce naznačují, že při léčbě xabany je zachována funkční hemostáza ještě v dávkách snižujících riziko trombotických kompli­ kací, jinak řečeno, byl doložen menší antihemostatický účinek při plném účinku antitrombotickém [4]. Do jaké míry jsou popsané rozdíly v inhibici hemokoagulace a dalších regulačních funkcí trombinu při užití gatranů a xabanů klinicky významné, není dořešeno.

    Shrneme-li rozdíly mezi uvedenými 3 skupinami pe­ rorálních antikoagulancií, pak můžeme konstatovat odliš­nosti v mechanizmu účinku, nicméně výsledný útlum koa­gulační kaskády je všem postupům společný. U warfarinu přistupuje navíc inhibice „zhášecího“ mechanizmu kom­ plexem proteinů C a S. U gatranů musíme vzít v úvahu možné ovlivnění primární hemostázy a fibrinolýzy. Tedy i při společném účinku na sekundární hemostázu se v dalších funkcích jednotlivá antikoagulancia mohou lišit. Pozorovaný účinek jednoho antikoagulancia tak nelze vztahovat na antikoagulans druhé.

    Dalším důležitým rozdílem je nástup účinku a délka působení. Nástup efektu je rychlý u gatranů i xabanů – v řádu desítek minut. Naopak je velmi pomalý u warfarinu, než dojde k poklesu hladiny koagulačního faktoru při in­hibici jeho syntézy, uplyne řada dnů, plazmatický polo­ čas např. protrombinu je 3 dny. Též délka účinku je v jádře srovnatelná u dostupných přímých perorálních antikoagu­lancií. Průběh expoziční křivky xabanů i gatranů ukazuje na spolehlivý účinek po dobu nejméně 12 hodin. Naopak efekt warfarinu je významně delší, jak vlastní plazmatický poločas warfarinu je dlouhý (35–45 hod), tak syntéza koagulačních faktorů není plně restaurována okamžitě.

    Klinicky nejvýznamnějším rozdílem je variabilita efektu. Ta by měla být – při ovlivnění tak významného děje, jakým je hemostáza – co nejmenší. Uvažujeme­li o triální antitrombotické léčbě, tj. kombinaci dvou proti­ destičkových léků s antikoagulanciem, pak je klíčovým aspektem bezpečnost léčby. Hlavní limitací jsou krvá­ civé komplikace. Ty jsou z velké části ovlivněny vybo­ čením hladiny antikoagulancia z terapeutické hladiny.

    Spolehlivý efekt je hlavní předností nových antikoagu­ lancií – u warfarinu je variabilita nebývale vysoká, u xabanů a gatranů a relativně nízká. Rozdíly v expozici warfarinu dosahují na úrovni interindividuální variability 10–20ná­ sobných rozdílů, u gatranů a xabanů jsou nižší. Např. srovnání koncentrací dabigatranu v 10. a 90. percentilu (v populaci studie RELY) ukazuje rozdíly asi 5násobné (pro dávku 2krát 150 mg je hodnota 5,5). Lze tak konsta­ tovat, že interindividuální rozdíly plazmatické koncent­race nových antikoagulancií jsou významně nižší, nic­ méně nejsou zanedbatelné. Intraindividuální rozdíly v průběhu zavedené léčby pak jsou nižší. Např. při podá­ vání dabigatranu 2krát denně byl poměr mezi minimál­ním a maximálním efektem (T/P index) pouze 1 : 1,9 [5]. U rivaroxabanu, při aplikaci v jedné denní dávce a při krat­ ším plazmatickém poločasu, pak bude jistě významně větší. Díky vysoké variabilitě účinku warfarinu rutinně mo­ nitorujeme jeho efekt. U nových antikoagulancií se zdá, že sledování efektu není nutné. Další vývoj však ukáže, zda i zde nebude jednorázové stanovení aktivity na počátku léčby a upravení dávky podle výsledku, výhodné. Mini­málně lze předpokládat výhodnost u osob s kumulací faktorů zvyšujících koncentraci, tj. u seniorů, při nižší hmot­ nosti, při redukované glomerulární filtraci, při současném podávání středních inhibitorů metabolických a transport­ních systémů (např. verapamilu či amiodaronu).

    Schéma.Efekt

    Postavení perorálních antikoagulancií v sekundární prevenci

    Vlastní duální protidestičková léčba sníží výskyt ate­ rotrombotických příhod řádově na polovinu, stále však výskyt zůstává na 10 % (graf 1).

    Rovněž „triální“ protidestičková léčba, např. přidáním vorapaxaru, problém neřeší. Výskyt vaskulárních příhod typu MACE sice poklesl o 12 %, efekt však byl téměř vy­rovnán nárůstem významného krvácení (studie TRA 2°P­ TIMI 50). K prevenci aterotrombotických příhod se proto hledají nové postupy. K profylaxi vaskulárních kompli­ kací hraje prim protidestičková léčba. Podle absolutního rizika příhody je volena strategie užití jednoho léčiva, či je indikována duální léčba. Antikoagulační léčbu ru­tinně přidáváme pouze u nemocných s její indikací, např. z důvodu fibrilace síní či chlopenních vad.

    Samostatnou antikoagulační léčbu v sekundární prevenci volíme vzácněji. Tak je tomu zejména u nemocných s chronickými formami kardiovaskulárních či cerebrovaskulárních příhod, kteří současně vyžadují léčbu antikoagulanciem – u nich může být kombinace obou strategií nevýhodná pro vysoké riziko krvácení. V tomto případě je antikoagulační léčba volena s ohle­ dem na vlastní indikaci (např. fibrilaci síní). Možnou al­ternativou je zde warfarin či jeden z obou dostupných xabanů. Srovnání efektu xabanů a warfarinu v sekun­ dární prevenci nebylo provedeno, nelze proto říci, která strategie je výhodnější. Gatranům se při koincidenci fib­ rilace síní s vaskulárním postižením vyhneme. Jak bude uvedeno později, u této skupiny antikoagulancií přetr­ vává podezření na zvýšení rizika infarktu myokardu.

    Graf 1

    Budeme­-li rozebírat kombinaci protidestičkové a antikoagulační léčby v sekundární prevenci, musíme zvažo­vat dva postupy – efekt „klasické“ antikoagulační léčby v kombinaci s protidestičkovou léčbou a účinek nových antikoagulancií v kombinaci s protidestičkovou léčbou.

    Efekt kombinace warfarinu s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) byl prověřován zejména v 90. letech minulého století. Výsledky dvou velkých studií (OASIS a WARIS II) i metaanalýza 10 studií s 5 938 pacienty po akutní koronární příhodě ukazují na významný efekt přidání warfarinu k ASA [6]. Kombinace warfarinu s ASA významně snížila relativní riziko infarktu myokardu o 44 % (RR, 0,56; 95% CI 0,46–0,69), riziko ischemického iktu o 54 % (RR 0,46; 95% CI 0,27–0,77), pravděpodob­nost koronární revaskularizace o 20 % (RR 0,80; 95% CI 0,67–0,95). Absolutní riziko infarktu myokardu či is­ chemické mozkové příhody se snížilo o 1,1 % na každý rok léčby. Relativní riziko velkého krvácení stouplo 2ná­ sobně až 3násobně, absolutní riziko velkého krvácení se zvýšilo o 0,6 %/rok (graf 2).

    Graf 2

    Shrneme-­li, pak kombinace warfarinu s ASA u ne­mocných po překonaném infarktu myokardu sníží recidivu kardiovaskulárních či cerebrovaskulárních příhod téměř o polovinu. Daní je významný nárůst velkých kr­ vácivých příhod, který snižuje výsledný přínos léčby. Poměříme­li účinnost (hodnocením příhod typu MACE) a bezpečnost (výskytem významného krvácení), pak čistý klinický přínos je omezen na zisk 0,5 %/rok. Tyto závěry platí pouze pro „pre­thienopyridinové“ období, standardem současné péče v 1. roce po příhodě je duální protidestičková terapie. Nicméně pro nemocné s kontraindikací blokátorů ADP receptorů tyto závěry platí. Obdobně je možno aplikovat výsledky na pokles vaskulárních příhod u nemocných vyžadujících léčbu ASA a warfarinem např. pro fibrilaci síní a sekundární prevenci. Zde však výsledný efekt bude ještě zvýrazněn poklesem tromboembolických příhod.

    Dopad kombinace warfarinu s duální léčbou ASA a blokátor ADP receptorů nebyl prověřován. Důvodem byl především vysoký výskyt hemoragických příhod. Léčba NOAC je však spojena s nižším výskytem vel­kého krvácení (v případě apixabanu a edoxabanu) či ostatních krvácivých příhod (u všech non­vitamin K pe­ rorálních antikoagulancií) v porovnání s warfarinem. Byla proto položena otázka, zda se osvědčí „triální“ antitrombotická léčba (ASA/blokátor ADP receptorů/ NOAC).

    Ve studiích 2. fáze klinického hodnocení (typu „dose finding“) v indikaci profylaxe recidivy vaskulárních příhod byl pozorován významný nárůst hemoragic­kých komplikací s malým klinickým přínosem. Efekt da­ bigatranu byl prověřován ve studii RE­DEEM, apixabanu ve studii APPRAISE I, darexabanu ve studii RUBY­2 a riva­ roxabanu ve studii ATLAS ACS TIMI 46. Pouze apixaban a rivaroxaban byl testován v rámci 3. fáze hodnocení ve studiích APPRAISE II a ATLAS ACS­2 TIMI 51, apliko­vány byly nejnižší testované dávky. Studie APPRAISE II s apixabanem byla pro vysoký nárůst krvácení při triální léčbě předčasně zastavena.

    Pouze studie ATLAS II s rivaroxabanem v dávce 2krát 2,5 mg a 2krát 5 mg byla dokončena [7]. V průběhu 13 měsíců průměrné délky léčby více než 15 000 ri­ zikových nemocných se STEMI a NSTEMI, byl po­ rovnáván rivaroxaban v kombinaci s protidestičko­ vou léčbou s účinkem samotné protidestičkové léčby (93 % nemocných bylo léčeno kombinací ASA s klopi­ dogrelem). Podíváme-­li se na výsledky, pak rivaroxa­ ban v dávce 2krát 2,5 mg (v kombinaci s protidestič­ kovou léčbou) snížil výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (typu MACE) o relativních 16 % (p = 0,02), a ab­ solutních 1,6 % (graf 3). Daní byl 3násobný až 4násobný nárůst velkého krvácení, absolutní vzestup byl 1,2 %. Zvýšení výskytu této závažné komplikace tak výrazně redukovalo výsledný klinický přínos. Čistý klinický zisk (suma poklesu příhod typu MACE a velkého krvácení) tak nebyl velký, dosáhl absolutních 0,4 % (graf 4). Jedi­ ným významným přínosem byl pokles celkové morta­lity o absolutních 1,6 %, počet léčených nemocných potřebných ke snížení jedné fatální příhody (NNT/rok) činil 126/rok léčby. V 2násobné dávce rivaroxabanu byl po­ zorován téměř 5násobný nárůst velkého krvácení. Vý­sledný klinický přínos tak byl eliminován, celková úmrt­ nost nebyla ovlivněna. Na základě výsledků získaných s nižší dávkou rivaroxabanu byla indikace tohoto anti­ koagulancia rozšířena na nemocné po překonané ko­ronární příhodě typu STEMI a NSTEMI léčené současně ASA či ASA v kombinaci s klopidogrelem. Nutno však upozornit i na některé otevřené otázky kolem studie ATLAS ACS 2­TIMI 51. Předmětem diskuse je zejména velký počet ztráty kontaktu se sledovanými probandy na konci studie, ten činil 15,6 %; nebývale vysoká byla i neznalost vitálního stavu u 7,2 % nemocných [8].

    Graf 3

    Graf 4

    Hraniční   klinický   význam   kombinace   antikoagu­ lační léčby s aplikací nových přímých perorálních inhi­ bitorů trombinu či faktoru Xa dokládá též metaanalýza 7 sekundárně preventivních studií, v nichž byla anti­koagulancia (rivaroxaban, apixaban, dabigatran, xime­ lagatran či darexaban) aplikována v prvých týdnech od koronární příhody v kombinaci s duální protidestič­kovu léčbou [9]. Rozbor výsledků dat získaných u více než 30 000 nemocných po koronární příhodě dokládá absenci čistého klinického přínosu „triální“ antitrombo­ tické léčby (RR 0,98; 95% CI 0,90–1,06; p = 0,57).

    Účinek gatranů a xabanů na ovlivnění koronárních příhod v porovnání s jinými antikoagulancii
    V posledních letech je diskutována otázka, zda přímé in­ hibitory trombinu nezvyšují v porovnání s warfarinem riziko infarktu myokardu. Problém vyvstal z analýzy vý­sledků kohort léčených warfarinem a dabigatranem ve studii RE­LY [10]. V této analýze se objevil trend k vyššímu výskytu infarktu myokardu v dabigatranové větvi než ve skupině léčené warfarinem (HR 1,28; 95% CI 0,98–1,67; p = 0,07). Ani v jedné z podskupin, ani v souhrnu obou dávek dabigatranu, nedosáhl rozdíl ve výskytu infarktu myokardu – manifestního i němého – statistické vý­znamnosti. Incidence infarktu myokardu při léčbě war­farinem byla 0,64 příhod na 100 léčených, resp. při léčbě 2krát 150 mg dabigatranu 0,81 případů na 100 léčených ročně, absolutní rozdíl činil 0,16 %. Tedy na 625 léčených dabigatranem bylo ročně pozorováno o 1 infarkt myo­kardu více než při léčbě warfarinem.

    Nicméně tento relativně málo alarmující nález vedl k provedení dvou velkých metaanalýz kontrolovaných studií se skupinou gatranů, resp. sledující pouze efekt dabigatranu. Data byla získána post hoc retrospektivní analýzou modelu jak s pevnými faktory, tak i pro model s náhodnými faktory. První analýza dat získa­ ných z 11 randomizovaných studií u téměř 40 000 ne­ mocných s fibrilací síní byla věnována srovnání celé skupiny gatranů s warfarinem [11]. Výskyt infarktu myo­kardu při léčbě dabigatranem, ximelagatranem či gat­ranem s kódovým označením AZD0837 byl o třetinu vyšší proti skupině léčené warfarinem (HR 1,35; 95% CI 1,10–1,66; p = 0,005). Při rozdělení na jednotlivá léčiva byla doložena významnost u dabigatranu (HR 1,41; 95% CI 1,09–1,83; p > 0,02) a patrný trend u ximelagatranu a AZD0837 (graf 5). V této analýze řešili autoři i otázku, zda nárůst infarktu myokardu při léčbě gatrany není dán vyšším protektivním účinkem warfarinu ve srov­ nání s ostatními antikoagulancii. Analyzováno bylo celkem 8 studií s různými antitrombotiky provedených u téměř 70 000 probandů s fibrilací síní. Pro riziko in­farktu myokardu nebyl pozorován větší efekt warfarinu proti jiným antitrombotikům (HR 1,06; 95% CI 0,85–1,34; NS). Větší protektivní účinek warfarinu na výskyt koronárních příhod pozorován nebyl.

    Graf 5

    Druhá významná metaanalýza z roku 2014 byla za­ měřena pouze na dabigatran a výskyt infarktu myokardu [12]. Do analýzy bylo zařazeno 6 studií s téměř 27 000 probandy srovnávajících výskyt infarktu myo­kardu při léčbě dabigatranem s warfarinem a 5 studií s více než 10 000 nemocných, v nichž byl komparátorem enoxaparin. V porovnání s warfarinem vedla léčba da­bigatranem k významnému vzestupu výskytu infarktu myokardu o 41 % (HR 1,41; 95% CI 1,11–1,80; p = 0,005), absolutní rozdíl však nebyl veliký, činil pouze 0,52 %. Dále byl sledován výskyt ostatních kardiovaskulárních příhod, ten se nelišil (HR 0,94; 95% CI 0,83–1,06; p = 0,293), a cel­ková mortalita s trendem ke snížení (HR 0,90; 0,81–1,01; p = 0,061). Výskyt velkého krvácení významně poklesl o 15 % (HR 0,85; 95% CI 0,76–0,96; p = 0,007). V porov­nání s enoxaparinem výskyt infarktu myokardu vyšší nebyl (HR 0,96; 95% CI 0,57–1,60; NS). Analýza různými statistickými metodami vedla ke stejnému závěru, nebyl významný rozdíl mezi dávkami dabigatranu.

    Slabinou obou rozborů randomizovaných studií je post­hoc analýza i skutečnost, že významné změny byly pozorovány (s výjimkou větve s vyšší dávkou da­ bigatranu ve studii RE­LY a studie REMEDY) pouze při metaanalýze, nikoli při hodnocení jednotlivých studií zvlášť. Je nutno zdůraznit, že tyto dvě skutečnosti ome­zují jednoznačnost závěrů.

    Efekt léčiva na konkrétní ukazatel lze sledovat buď kontrolovanou studií, či analýzou dat z registrů zdravot­ního stavu. Tyto analýzy vedou k jiným závěrům o vlivu dabigatranu na výskyt infarktu myokardu. Prvá analýza dat z reálné praxe byla provedena v kohortě nemoc­ ných Danish Registry of Medicinal Product Statistics [13]. Do rozboru bylo začleněno 5 000 nemocných léče­ných dabigatranem a 10 000 nemocných léčených war­farinem, průměrná doba sledování byla 11 měsíců. Data jsou prezentována v tab. Pozorováno bylo významné snížení celkové mortality, snížení výskytu infarktu myokardu, plicní embolie i hospitalizací; nebyl rozdíl mezi vyšší a nižší dávkou. Tato „přesvědčivá“ data mají jednu slabinu – nereprezentují „reálnou praxi“, tedy nemocné léčené podle „guidelines“. Průměrná hodnota skóre CHADS2 byla 1,16, jednalo se tedy o minimálně rizi­kové nemocné. Pro srovnání průměrné hodnoty tohoto skóre byly ve studiích RE­LY (s dabigatranem) či ARIS­ TOTLE (s apixabanem) shodně 2,1 a ve studii ROCKET AF (s rivaroxabanem) 3,5. Tato data tedy neodrážejí skuteč­ nou populaci léčenou NOAC ve světě. Lze pouze činit závěr, že u nízkorizikové populace nebylo pozorováno vyšší riziko infarktu myokardu při léčbě dabigatranem v porovnání s warfarinem.

    Druhou observační studií, iniciovanou FDA, je analýza retrospektivních dat nemocných léčených v rámci Medi­ care v USA [14]. Analyzovány byly 2 kohorty nemocných (celkem 134 000 nemocných) s fibrilací síní, které byly léčeny dabigatranem či warfarinem. V této studii nebyl nalezen rozdíl v incidenci infarktu myokardu v obou vět­ vích, dále byl nalezen významný pokles celkové mor­tality i mozkových příhod ve prospěch dabigatranu, naopak při léčbě dabigatranem byl pozorován (tak jako v řadě dalších studií) vzestup výskytu velkých hemoragií do trávicího traktu (graf 6).

    Graf 6

    Tato data z obou observačních studií svědčí proti ná­ lezům učiněným z randomizovaných kontrolovaných studií. Kterému typu analýzy dát přednost? Kontrolní prospektivní studie mohou dát odpověď na předem položenou otázku, post­hoc analýza však validitu vý­ znamně snižuje. Nicméně je­li nález konzistentní v řadě takovýchto studií, nelze jej zcela zpochybnit. V případě všech 6 kontrolovaných studií s warfarinovou a dabi­gatranovou větví byl trend v neprospěch dabigatranu zřetelný, ve 2 dosáhl rozdíl významnosti a souhrnná analýza ukazuje významnost nejen klinickou – vze­stup výskytu infarktu myokardu o 41 %, tak statistickou (p = 0,005). Navíc při srovnávání dabigatranových větví s placebovými je patrný obdobný trend (HR 1,67; 95% CI 0,76–3,69; NS), statistické signifikance však nedosáhl. Observační studie jsou zatíženy daleko větší chybo­vostí nálezu, data z nich, byť provedená na velkých čís­lech, nejsou validní. Příkladem je např. analýza obser­vačních dat provedená opět FDA, tentokrát z národní elektronické databáze Mini­Sentinel Program [15]. Zde FDA v roce 2013 nachází o více než polovinu méně vel­kých krvácení do zažívacího traktu ve srovnání s war­farinem. Zde uvedený, daleko robustnější rozbor dat z Medicare ukázal pravý opak. Rozbor databáze Medi­ care provedený FDA byl kritizován na stránkách portálu Heartwire [16]. Zásadním problémem je skutečnost, že lékaři indikují dabigatran u nemocných s fibrilací síní s ohledem na kardiovaskulární riziko. Nemocným s vy­sokým rizikem infarktu myokardu dabigatran nepodají, brání tomu podezření na negativní dopad léčby. U warfarinu takovéto hledisko odpadá.

    Tab.Analýza

    Shrneme-­li, pak jednoznačný závěr udělat nemů­ žeme, nicméně převaha dat svědčí pro významné riziko zvýšení výskytu infarktu myokardu při léčbě dabigatra­ nem ve srovnání s warfarinem. Statistici při rozboru vý­sledků prospektivních kontrolovaných studií určili prav­děpodobnost, že dabigatran nezvyšuje riziko infarktu myokardu, pod 1 % [16]. Jak bylo ukázáno výše, ostatní antikoagulancia podobný trend nekopírují.

    Příčinou ovlivnění rizika infarktu by mohly být rozdíly v ovlivnění aktivity trombinu vlastními gatrany. Lze si představit, že blokáda regulační funkce trombinu, resp. komplexu trombin/trombomodulin, by mohla ovliv­ nit spontánní trombolýzu či primární hemostázu. Při opodstatněném podezření na menší protektivní efekt dabigatranu na výskyt infarktu myokardu, či dokonce na možný kauzální vztah dabigatranu k infarktu myo­ kardu, rozhodně neuděláme chybu, když u nemocných s vyšším kardiovaskulárním rizikem budeme k antikoa­gulační léčbě volit perorální antikoagulans z jiné sku­piny, buď warfarin nebo xaban.

    Závěr
    Co říci závěrem? Nová přímá orální antikoagulancia jsou nepochybným přínosem v profylaxi tromboembolic­kých komplikací u nemocných s fibrilací síní či v léčbě a v profylaxi tromboembolické nemoci. V indikaci sekun­dární prevence aterotrombotických příhod však je jejich užití velmi omezené. Rivaroxaban má sice tuto indikaci (v kombinaci s protidestičkovou léčbou ASA a klopi­dogrelem) schválenu, nicméně její čistý klinický přínos není velký. Uvážíme-­li, že pouze jedna z 5 studií s xabany v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou v indikaci sekundární prevence doložila účinnost a bezpečnost, pak se na úrovni „evidence“ pohybujeme v kategorii IIb, tedy postup může být zvážen. Čistý klinický přínos, pokud budeme společně hodnotit účinnost a bezpeč­nost, je na úrovni 0,5 % přínosu ročně. Obdobný efekt, tj. přínos 0,5 % ročně, je doložen pro kombinaci warfa­rinu s ASA užitého v téže indikaci. Srovnáme-­li přínos jiné léčebné strategie, např. kombinace ASA s prasugrelem či s tikagrelorem, pak nalezneme účinnost i bezpečnost léčby ve prospěch tohoto postupu.

    Hlavní význam „triální“ antitrombotické léčby bude jistě při koincidenci fibrilace síní (či jiného stavu vyža­dujícího antikoagulační léčbu) s recentním infarktem myokardu či po koronární intervenci s implantací „léko­ vého stentu“. U takovýchto nemocných však budeme volit vyšší dávky antikoagulancia a ne pouze nízké – profylaktické. Pro podezření na vyšší riziko infarktu myokardu při léčbě gatrany, budeme volit v těchto pří­ padech ze skupiny xabanů – rivaroxaban či apixaban. I když doporučené postupy stanovení antikoagulační aktivity v období zavádění léčby NOAC v takovýchto vysoce rizikových indikacích neřeší, jsem přesvědčen, že by významně přispělo k větší bezpečnosti léčby.

    Podpořeno výzkumným programem University Karlovy v Praze č. P35.

    Literatura

    1. Tsutsumi Y, Shimono J, Ohhigashi H et al. Analysis of the influence of dabigatran on coagulation factors and inhibitors. Int J Lab Hematol 2014; v tisku. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/ijlh.12270>.
    2. Wienen W, Stassen JM, Priepke H et al. In­vitro profile and ex­vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2007;98(1): 155–162.
    3. Hoppensteadt D, Cunanan J, Lewis BE et al. Effect Of Dabigatran and Rivaroxiban On Thrombomodulin Mediated Activation Of Protein C and Thrombin Activated Fibrinolysis Inhibitor (TAFI). 56th ASH Annual Meeting 2014. Abstract 3641.
    4. Wong PC, Crain EJ, Xin B et al. Apixaban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemosta­ tic studies. J Thromb Haemost 2008; 6(5): 820–829.
    5.  Reilly PA, Lehr T, Haertter S et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ische­ mic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE­LY Trial (Randomized Evaluation of Long­Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014; 63(4): 321–328.
    6. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD et al. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta­ana­ lysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005; 143(4):241–250.
    7. Mega JL, Braunwald E, Murphy SA et al. Rivaroxaban in patients stabilized after a ST­segment elevation myocardial infarction: results from the ATLAS ACS­2­TIMI­51 trial (Anti­Xa Therapy to Lower Cardi­ ovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome­Thrombolysis In Myocardial Infarction­51. J Am Coll Cardiol 2013; 61(18): 1853–1859.
    8. Krantz MJ, Kaul S. The ATLAS ACS 2­TIMI 51 trial and the burden of missing data: Anti­Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addi­ tion to Standard Therapy in Subjects With Acute Coronary Syndrome ACS 2­Thrombolysis In Myocardial Infarction 51. J Am Coll Cardiol 2013;62(9): 777–781.
    9. Komócsi A, Vorobcsuk A, Kehl D et al. Use of new­generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: systematic review and meta­ana­ lysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172(20):1537–1545.
    10. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE­LY (Randomized Evaluation of Long­Term Anticoagulation The­ rapy) trial. Circulation 2012; 125(5): 669–676.
    11. Artang R, Rome E, Nielsen JD et al. Meta­analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013; 112(12): 1973–1979.
    12. Douxfils J, Buckinx F, Mullier F et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all­cause mortality: a systematic review and meta­analysis of ran­ domized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014; 3(3): e00051 Do­ stupné z DOI: <http:// doi: 10.1161/JAHA.113.000515>.
    13. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F et al. Efficacy and safety of da­ bigatran etexilate and warfarin in “real­world” patients with atrial fibri­ llation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013;61(22): 2264–2273
    14. Food and Drug Administration. FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin [press re­ lease]. 2014; May 13. Dostupné z WWW: <http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm397327.htm>.
    15. Sipahi I, Celik S, Tozun N. A comparison of results of the US food and drug administration‘s mini­sentinel program with randomized cli­ nical trials: the case of gastrointestinal tract bleeding with dabigatran. JAMA Intern Med 2014; 174(1): 150–151.
    16. Wood S. FDA Review Finds No Increased Risk of MI With Dabi­ gatran (Pradaxa). 2014;May 13. Dostupné z WWW: <<http://www.med­ scapcom/viewarticle/825080>>.
    17. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet thera­ py­I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolon­ ged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists‘ Collaboration. BMJ 1994; 308(6921): 81–106. Erratum in BMJ1994; 308(6943): 1540.
    18. Antithrombotic Trialists‘ Collaboration. Collaborative meta­analy­ sis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329): 71–86. Erratum in BMJ 2002; 324(7330): 141.
    19. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. TRITON­TIMI 38 Investi­ gators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 15;357(20): 2001–201
    20. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. PLATO Investigators. Tica­ grelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045–1057.

    prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. jbult@lf3.cuni.cz
    Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
    www.lf3.cuni.cz

    Doručeno do redakce 2. 11. 2014
    P
    řijato po recenzi 12. 11. 2014

     

    Komentáře nejsou povoleny.