• Česká internistická… || Časopis VL - článek… || Čo nám hovorí klini…
  • Ján Murín

    1. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré mesto, Bratislava, Slovenská republika

    Súhrn

    Ak chceme priaznivo ovplyvniť kardiovaskulárne aterosklerotické ochorenie, tak je potrebné významne redukovať sérové hladiny LDL-cholesterolu. PCSK9 inhibítory dokážu významne redukovať hladiny LDL-cholesterolu a podávajú sa spolu so statínmi. Zaujíma nás však, či sa to prejaví v ovplyvnení koronárnej aterosklerózy. Štúdia GLAGOV je multicentrickou, dvojito-zaslepenou a placebom kontrolovanou štúdiou, ktorá sledovala vplyv liečby evolokumabom (PCSK9 i.) spolu so statínom v období 76 týždňov na stav koronárnej aterosklerózy u chorých s ischemickou chorobou srdca, a v porovnaní s liečbou len statínmi. U 968 pacientov priemerného veku 60 rokov došlo k významnej redukcii sérového LDL-cholesterolu (z úrovne 2,39 mmol/l na 0,95 mmol/l) v ramene kombinovanej liečby, a to viedlo k významnej redukcii percenta aterómového volumu v koronárnej artérii o 0,95 % (v ramene liečby len statínom percento aterómového volumu narástlo o 0,05 %). Liečba bola bezpečná. Takže evolokumab vie prídatnou redukciou sérovej hladiny LDL-cholesterolu priaznivo ovplyvniť (redukovať) koronárnu aterosklerózu.

    Kľúčové slová: evolokumab – regresia koronárnej aterosklerózy – sérový LDL-cholesterol

    What has the GLAGOV clinical study shown?

    Summary

    If we want to favorably influence the cardiovascular atherosclerotic disease, it is necessary to significantly lower LDL-C blood levels. PCSK9 inhibitors can significantly reduce LDL-cholesterol levels, being administered together with statins. However we focus on establishing whether this plays a role in influencing coronary atherosclerosis. The GLAGOV study is a multicentric, double-blinded and placebo-controlled study which during a 76-week period followed an impact of the treatment with evolocumab (PCSK9 i.) together with statin on the status of coronary atherosclerosis in patients with ischemic heart disease, and in comparison with the statin treatment. 968 patients at an average age of 60 have reached a significant decline in the levels of serum LDL-cholesterol (from 2.39 to 0.95 mmol/l) in the branch of the combined therapy, which led to a considerable reduction of percent atheroma volume in the coronary artery by 0.95% (in the branch of the statin-only therapy, the percent atheroma volume increased by 0.05%). The therapy was safe. As shown by the results, evolocumab can through additional reduction of blood levels of LDL-C favorably influence (reduce) coronary atherosclerosis.

    Key words: evolocumab – regression of coronary atherosclerosis – LDL-C blood levels

    Úvod

    Kľúčovou liečbou pre kardiovaskulárne (KV) aterosklerotické ochorenie je dnes statínová liečba, cielená k redukcii sérových hladín LDL-cholesterolových (LDL-C) častíc. Väčšina veľkých statínových štúdií (s výnimkou niekoľkých z nich, napr. štúdia ALLHAT-LLT a AURORA), aj ich metaanalýzy preukázali jasný vzťah medzi redukciou sérových hladín LDL-C a redukciou výskytu veľkých KV príhod, tj. ich mortality a morbidity [1,2]. Ale v štúdii ALLHAT-LLT bol použitý pravastatín, rozdiel v hodnotách sérových lipidov medzi statínovou podskupinou a podskupinou liečených nefarmakologicky bol nižší ako v iných štúdiách (len 9,6 %), ale i tak bol prítomný (i keď štatisticky nevýznamný) pokles príhod ischemickej choroby srdca a mozgových príhod o 9 %, len 70 % pacientov v pravastatínovom ramene na konci štúdie užívalo statín a v druhom ramene až 28,5 % chorých obdržalo liečbu statínom [3,4]. V štúdii AURORA sa použil (silný statin) rosuvastatín 10 mg denne u hemodialyzovaných pacientov a nepreukázal benefit pri redukcii veľkých KV príhod (podobne ako iné štúdie, napr. 4D study, u dialyzovaných) [5,6].

    V minulosti sa vykonali v tejto oblasti aj klinické štúdie s použitím intravaskulárnej ultrasonografie (IVUS), no a tie preukázali jasnú asociáciu medzi redukciou sérovej hladiny LDL-C a redukciou „aterosklerotickej koronárnej záťaže“ (tj. veľkosťou aterosklerotických koronárnych plakov) [7–9]. Statínová liečba (silné statíny ako atorvastatín a rosuvastatín a vo vysokých dávkach, tj. v dávkach 80 mg denne vs 40 mg denne) dokázala redukovať sérový LDL-C obvykle asi do úrovne okolo hodnoty 1,6 mmol/l [7,8], hoci v niektorých štúdiách sa dosiahli aj nižšie hodnoty sérového LDL-C, napr. v štúdii JUPITER [10].

    Proprotein konvertáza subtiliszín kexin typ 9 (známejšie skratkou PCSK9) sa viaže na LDL receptor (spolu s LDL-C), ale intracelulárne v hepatocyte bráni recyklácii LDL receptoru, a tým znemožňuje odoberanie LDL-C častíc z cirkulácie [11,12]. Vývoj monoklonálnych protilátok proti proteinu PCSK9 ruší blokovanie už spomínanej recyklácie LDL receptorov v hepatocyte – a tým umožňuje odstraňovať z cirkulácie LDL-C častice, teda umožňuje redukovať hladinu sérového LDL-C [13,14]. Inhibítory PCSK9 (tj. dnes hlavne monoklonálne protilátky) sa obvykle podávajú subkutánne (1-krát alebo 2-krát mesačne) samotné u statín-intolerantných pacientov alebo častejšie spolu so statínmi – a táto liečba význame redukuje LDL-cholesterolémiu, v priemere o 60 % [15].

    Čo zatiaľ nebolo prešetrené, je otázka, či redukcia sérového LDL-C s pomocou kombinácie liečby statínom a inhibítorom PCSK9 môže redukovať aj progresiu koronárnej aterosklerózy. A túto otázku pozoruhodne riešila nedávno publikovaná klinická štúdia GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound), v ktorej sa koronárna regresia posudzovala pomocou vyšetrenia intravaskulárnou ultrasonografiou pred liečbou a po nej.

    Dizajn štúdie GLAGOV

    Štúdia GLAGOV [15,16]: multicentrická, dvojito-zaslepená , placebom kontrolovaná a randomizovaná (evolokumab [PCSK9 inhibítor, protilátka] 420 mg s.c. raz mesačne vs placebo). Vstupné kritériá: zaradená osoba ≥ 18 rokov, epikardiálna koronárna artéria so stenózou (≥ 20 %), dobré zobrazenie IVUS (intravaskulárny ultrazvuk), liečba stabilnou dávkou statínu aspoň 4 týždne pred randomizáciou so vstupným LDL-C v sére buď ≥ 2,07 mmol/l alebo 1,56–2,07 mmol/l, ale s prítomným aspoň jedným veľkým KV rizikovým faktorom (nekoronárne aterosklerotické vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu či hospitalizácia pre nestabilnú anginu pektoris v nedávnej minulosti, tj. v období menej ako 2 roky, diabetes 2. typu) alebo aspoň troma malými KV rizikovými faktormi z nasledovných (fajčenie, hypertenzia, redukovaný sérový HDL-C, rodinná anamnéza predčasnej ICHS, hsCRP ≥ 2 mg/l, vek ≥ 50 rokov u muža či ≥ 55 rokov u ženy). Vylučovacie kritériá štúdie: nekontrolovaný diabetes či hypertenzia, srdcové zlyhávanie, renálna dysfunkcia, pečeňové ochorenie a iste aj nespolupracujúci pacient z ďalších dôvodov. Trvanie liečby bolo 76 týždňov a na 78. týždeň sa vykonalo kontrolné (druhé) IVUS vyšetrenie.

    Do štúdie zahrnuli úvodne 1 246 pacientov, ale všetkým kritériám, aj dobrému IVUS vyšetreniu, vyhovelo nakoniec len 484 chorých v oboch ramenách liečby, tj. spolu to bolo 968 pacientov. Hodnotenie koronárnej aterosklerózy pomocou IVUS vyšetrenia:

    1. PAV (percent atheroma volume) – jeho zmena po 78 týždňoch liečby bol primárny end-point) a
    2. TAV (total atheroma volume – jeho zmena po liečbe bol tzv. sekudárny end-point)

    V štúdii sa ako exploratórny cieľ hodnotil výskyt KV príhod a zmeny lipidových parametrov. V rámci post-hoc analýzy sa porovnávala zmena v PAV a percentá pacientov s regresiou PAV u tých, u ktorých bol vstupný LDL-C < 1,81 mmol/l. V štúdii sa samozrejme sledovala aj bezpečnosť.

    Výsledky štúdie GLAGOV

    Najprv vstupné priemerné charakteristiky zaradených pacientov: 60 rokov priemerný vek, 72 % mužov, 93 % belosi, BMI 29,5, hypertenzia (83 %), predošlá koronárna intervencia (39 %), prekonaný infarkt (35 %), fajčenie (24 %), diabetes (21 %). Statínová liečba bola „vysokej“ intenzity (u 59 % zaradených), „strednej“ intenzity (u 39 % osôb) a „nízkej“ intenzity (u 0,3 % zaradených), ezetimib užívalo 2,1 % chorých. Liečba chorých pred vstupom do štúdie bola nasledovná: antiagreganciá (95 %), betablokátory (75 %), ACE inhibítory (54 %), sartany (18–19 %). Štúdia randomizovala chorých v období máj roku 2013 až január roku 2015, a to v 197 centrách sveta (USA, Európa). Expozícia chorých na študijný liek (evolokumab alebo placebo) bola v priemere 17,6 mesiacov. Všetci pacienti boli počas celého trvania štúdie na plne vyťaženej statínovej liečbe, ktorá mala zostať nezmenená až do konca sledovania.

    Biochemické krvné parametre u chorých sa zmenili po liečbe nasledovne (najprv údaje o placebovom, potom o evolokumabovom ramene liečby):

    • LDL-C (priemerné vstupné hodnoty 2,39 mmol/l a po liečbe 2,41 mmol/l v placebovom ramene vs priemerné vstupné hodnoty 2,39 mmol/l a po liečbe 0,95 mmol/l v ramene liečby s evolokumabom, rozdiel v efekte bol štatisticky významný), LDL-C v sére poklesol v ramene liečby evolokumabom o v priemere 60 % výraznejšie oproti poklesu v ramene liečby placebom, tj. statínom – pričom teda obe ramená liečby využívali aj plne vyťaženú statínovú liečbu
    • iné parametre (celkový cholesterol, HDL-C, triacylglyceroly, non-HDL-C, apolipoprotein B, apo A-I – všetko v sére), boli „podobne“ ovplyvnené ako bol sérový LDL-C. Ľahko v oboch ramenách liečby poklesol hsCRP (z úrovne 15,24 nmol/l na 13,33 nmol/l), glykémie aj HbA1c sa nezmenili, podobne ani krvný tlak

    Výskyt end-pointov v štúdii (primárneho: pokles aterómového objemu liečbou v percentách a sekundárneho: pokles totálneho aterómového objemu vyjadrený mm3) bol pri liečbe nasledovný (end-pointy sa analyzovali vyšetrením IVUS):

    primárny end-point (PAV) sa v placebovom ramene liečbou nezmenil či vlastne nepatrne stúpol (o 0,05 % aterómového objemu), ale v ramene liečby evolakumabom výrazne klesol (o 0,95 % aterómového objemu), pričom rozdiel bol štatisticky významný

      • sekundárny end-point (TAV) sa tiež v placebovom ramene liečby nezmenil (pokles len o 0,91 mm3), ale významne klesol v ramene liečby evolokumabovom (pokles o 5,8 mm3) – rozdiel bol opäť štatisticky významný
      • regresiu PAV malo 64,3 % osôb liečených evolokumabom, ale len 47,3 % osôb na placebovej liečbe a podobne tomu bolo aj s regresiou TAV (61,5 % osôb na liečbe evolokumabom vs 48,9 % osôb na liečbe placebom, rozdiel opäť významný)
      • aj podskupinová analýza preukázala benefit evolokumabu (podľa veku, pohlavia, prekonaného či neprekonaného infarktu myokardu, podľa fajčenia, rodinnej anamnézy ICHS, diabetu) – teda vo všetkých podskupinách chorých liečba evolukumabom preukázala benefit
      • liečba bola bezpečná, tj. nebol rozdiel vo výskyte KV príhod, vo výskyte myalgií, diabetu, neurokognitívnych príhod a ani vo výskyte laboratórnych parametrov v oboch ramenách liečby

    V rámci post-hoc analýzy sa zistilo, že najväčšia regresia aterosklerotického plátu nastala u pacientov, ktorí do štúdie vstupovali s hodnotami LDL-Ch < 1,81 mmol/l. Zmena v PAV oproti východiskovému stavu bola u týchto pacientov -1,97 % v skupine s evolokumabom vs -0,35 % v skupine s placebom. Regresiu PAV dosiahlo až 81,2 % chorých v ramene s evolokumabom oproti 48 % v placebovom ramene.

    Čo GLAGOV štúdia teda zistila?

    Štúdia GLAGOV preukázala, že pridanie PCSK9 inhibítora (evolokumabu) k liečbe statínmi u osôb s ICHS priaznivo ovplyvňuje progresiu aterosklerotického koronárneho ochorenia (sledovať to možno tzv. IVUS vyšetrením). Oba end-pointy štúdie, tj. primárny (regresia PAV) aj sekundárny (regresia TAV), vykázali efekt, tj. regresiu koronárneho aterosklerotického ochorenia, v priebehu 18 mesiacov liečby evolokumabom v porovnaní s liečbou placebom, v ktorej sa podávali „len“ statíny (statíny sa však podávali podobne v oboch ramenách liečby). Inak vyjadrené to bolo aj počtom pacientov s koronárnou regresiou – v primárnom end-pointe (PAV) vykázalo 47 % pacientov na liečbe placebom (statínom) regresiu koronárnej aterosklerózy, ale až 67 % chorých na liečbe PCSK9 inhibítorom (spolu so statínom). Podobne tomu bolo aj v sekundárnom end-pointe, s tzv. regresiou TAV.

    Ohromný výsledok bol v tom, že u osôb s dlhodobým poklesom sérového LDL-C < 1,9–2,0 mmol/l, čo bolo prítomné len u chorých na liečbe evolokumabom, došlo aj k regresii aterosklerózy. Teda aj tu sa potvrdila platnosť axiomy, že ak je nízky sérový LDL-C (a drží sa na tej úrovni dlhodobo), tak nastane proces „anti-aterosklerózy“, teda proces regresie procesu koronárnej aterosklerózy. Toto je teda prvý dôkaz regresie aterosklerózy pre liečbu non-statínom, v tomto prípade pre liečbu PCSK9 inhibítorom.

    Záver

    Aký je odkaz štúdie ešte navyše, tj. odkaz do klinickej praxe i do budúcnosti hypolipidemickej liečby? Nuž rizikoví chorí, ako sú chorí s ICHS, by mali mať najnižšiu možnú hodnotu LDL-C v sére, a to dlhodobo. Dnes statínmi (silné statíny a podávané vo vysokých dávkach) dosiahneme u chorých s ICHS hodnoty LDL-C v sére obvykle len v úrovni 1,8–2,0 mmol/l (nie nižšie) [17,18]. Nižšie hodnoty sérového LDL-C dosiahneme statínovou liečbou len u osôb, ktoré majú v úvode liečby nízku sérovú hladinu LDL-C, napr. okolo 2,2–2,5 mmol/l, avšak u týchto chorých sa zriedkavejšie stretávame s akútnymi formami ICHS. Ale túto sérovú hodnotu LDL-C (okolo 1,8–2,0 mmol/l) mnohí chorí s ICHS nedosiahnu (podávaná je napr. nízka dávka statínov, je prítomná intolerancia statínov, ide o osoby s ťažšou dyslipidémiou a pod). Takže vtedy treba statínovú liečbu posilniť. A tu je práve miesto pre liečbu PCSK9 inhibítormi. Dôležitý je i výsledok o bezpečnosti tejto (novej) hypolipidemickej liečby.

    Do budúcnosti treba uvažovať i nasledovne. Pozorujeme epidemický rozmer a ďalší nárast prípadov obezity, diabetu a aj metabolického syndrómu. Uvažuje sa i o potrebe oveľa skôr (v strednom veku?, tj. okolo 40 rokov či aj skôr?) redukovať sérový LDL-C a v tejto úrovni „nechať osobu“ niekoľko dekád. Isté štúdie v tomto smere vlastne už prebiehajú. V roku 2015 Domanski et al zverejnili spustenie klinickej štúdie ECAD (Eliminate Coronary Artery Disease) [19]. Má trvať 10 rokov. Je to randomizovaná a kontrolovaná klinická štúdia, sleduje sa v nej výskyt KV príhod, podáva sa statín (atorvastatín 20 mg/den) osobám vo veku 30–50 rokov u mužov a 45–59 rokov u žien, osobám, ktoré doteraz neprekonali žiadnu KV príhodu, ale majú aspoň jeden rizikový faktor pre vývoj ICHS (fajčenie, hypertenziu s abdominálnou obezitou, tj. s obvodom pása ≥ 100 cm u mužov alebo ≥ 90 cm u žien, rodinnú anamnézu predčasného infarktu myokardu, tj. u rodiča vo veku ≤ 60 rokov).

    Tiež sa publikujú i pozdné výsledky známych klinických statínových štúdií v primárnej prevencii v ich extenzii (následného sledovania chorých, napr. štúdia WOSCOPS). Náznaky benefitu včasného, ale hlavne prídatný benefit aj z dlhodobého znižovania sérového LDL-C hovoria v prospech tohoto prístupu. Nuž a to je skvelá výzva. Takže – odkaz štúdie GLAGOV je v tomto smere ohromný už teraz.

    Literatúra

    1. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. [Treating to New Targets (TNT) investigators]. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352(14): 1425-1435.
    2. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. [Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration]. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670-1681. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61350-5>.
    3. Probstfield JL, Davis BR et [ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group]. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care – the ALLHAT-LLT. JAMA 2002; 288(23): 2998-3007.
    4. Pasternak RC. The ALLHAT lipid lowering trial – less is less. JAMA 2002; 288(23): 3042-3044.
    5. Fellstroem BC, Jardine AG, Schmieder RE et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl. J Med 2009; 360(14): 1395-1407. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810177>. Erratum in N Engl J Med 2010; 362(15):1450.
    6. Wanner C, Krane V, Maerz W et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353(3): 238-248. Erratum in N Engl J Med 2005; 353(15): 1640.
    7. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Statins, high-density lipoporotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007; 297(5): 499-508.
    8. Nissen SE, Nicholis SJ, Sipahi I et al. [ASTEROID investigators]. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295(13): 1556-1565.
    9. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. [REVERSAL Investigators]. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071-1080.
    10. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular symptoms in men and women with elevated C reactive protein. N Engl J Med 2008; 359(21): 2195-2207. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0807646>.
    11. Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34(2): 154-156.
    12. Maxwell KN, Breslow JL. Adenoviral-mediated expression of PCSK9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(18): 7100-7105.
    13. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ et al. [LAPLACE-2 Investigators]. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate – or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014; 311(18): 1870-1882.
    14. Blom DJ, Hala T, Bolognese M et al. [DESCARTES investigators]. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014; 370(19): 1809-1819. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1316222>.
    15. Puri R, Nissen SE, Somaratne R et al. Impact of PCSK9 inhibition on coronary atheroma progression: rationale and design of Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV). Am Heart J 2016; 176: 83-92. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2016.01.019>.
    16. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316(22): 2373-2384. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.16951>.
    17. Jones PH, Nair R, Thakker KM. Prevalence of dyslipidemia and lipid goal attainment in statin-treated subjects from 3 data sources: a retrospective analysis. J Am Heart Assoc 2012; 1(6): e001800. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.112.001800>.
    18. Libby P. The forgotten majority: unfinished business in cardiovascular risk reduction. J Am coll Cardiol 2005; 46(7): 1225-1228.
    19. Domanski MJ, Fuster V, Mitoma FD et al. Next steps in primary prevention of coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2015; 66(16): 1828-1836. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2015.08.857>.

     

    prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

    jan.murin@gmail.com

    1. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré mesto, Bratislava, Slovenská republika

    www.unb.sk

     

    Doručeno do redakce 27. 3. 2017

    Přijato po recenzi 17. 5. 2017

     

    Komentáře nejsou povoleny.