• Česká internistická… || ZPRÁVY || Diuretická terapie…
  • Diuretika jsou užívána v širokém spektru indikací – jednak k terapii edémů různé etiologie, dále k léčení těžší nebo refrakterní hypertenze a hypertenze spojené se systolickou nebo diastolickou dysfunkcí levé komory srdeční. Dalšími indikace představují např. jaterní cirhóza s ascitem, intoxikace renálně eliminovanými substancemi nebo akutní minerálové poruchy jako např. hyperkalcémie. Látek s diuretickým účinkem je mnoho, v současnosti jsou užívány prakticky jen thiazidy (hydrochlorothiazid) a jim podobná nethiazidová diuretika (chlorthalidon, indapamid), kličková diuretika (furosemid) a kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid). Na tuzemském farmaceutickém trhu bohužel nejsou k dispozici některá diuretika s výhodnějšími farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Nežádoucím účinkům diuretik lze do značné míry předcházet – za předpokladu, že je na tuto možnost pomýšleno.

    Klíčová slova: diuretika, thiazidy, furosemid, spironolakton, osmotická diuretika

    Diuretika představují velmi heterogenní skupinu léčiv, jejichž společným účinkem je navození zvýšené tvorby moči. Jde o reverzibilní inhibitory transportních procesů v ledvinných tubulech. Historicky byly ke zvýšení diurézy využívány různé substance (rtuť, xantinové deriváty – kofein a theobromin, digitalis, extrakty z hlohu a další), vyznačovaly se však obtížně predikovatelným efektem a podávání některých z nich bylo spojeno se značnými riziky. Mezi první hromadně vyráběná diuretika patřil hlavní alkaloid získaný z kakaových bobů (Diuretin®, firma Knoll, 1889), o 20 let později přibyl jiný xantinový derivát theophyllin (Euphyllin®, 1909), který byl až do padesátých let 20. století užíván především jako diuretikum. První diuretikum moderního typu bylo uvedeno na trh v roce 1957 (chlorothiazid), o osm let později byl syntetizován prototyp kličkových diuretik – furosemid (Lasix®).

    Zjednodušeně lze v současnosti užívaná diuretika rozdělit na saluretika, tj. na substance zvyšující vylučování chloridu sodného a tím i vody, a na kalium šetřící diuretika. Dále se užívá dělení podle místa účinku (inhibitory karboanhydrázy účinkující v proximálním tubulu, kličková diuretika působící ve vzestupném raménku Henleovy kličky, thiazidová diuretika s účinkem v distálním kanálku a kalium šetřící diuretika působící na distální kanálek) – viz obrázek 1. Poněkud stranou zůstávají osmotická diuretika, která působí jiným mechanismem účinku. Jiné dělení diuretik vychází ze stropové dávky, po jejímž dosažení již nedochází k významnému zvýšení diurézy – mezi diuretika s nízkým stropem (low-ceiling) patří především thiazidy a jim příbuzná diuretika, vysoký dávkovací strop (high-ceiling) mají kličková diuretika.

    Zdánlivě renálně specifický efekt diuretik je dán jejich farmakokinetickými vlastnostmi: účinných tubulárních koncentrací je dosaženo sekrecí v proximálním tubulu transportními mechanismy pro organické anionty (thiazidy, kličková diuretika, inhibitory karboanhydrázy a spironolakton) nebo kationty (amilorid). Takto se zvyšuje tubulární koncentrace diuretik až na desetinásobky ve srovnání s plasmatickými koncentracemi. Extrarenální projevy diuretické terapie lze prokázat i na jiných secernujících epiteliích, klinicky však nejsou významné.

    Obrázek

    Osmotická diuretika

    Osmotická diuretika (manitol, sorbitol, glycerol) jsou farmakologicky inertní substance ze skupiny alkoholů. Po perorálním podání se špatně vstřebávají a působí laxativně, jsou-li podávána jako diuretika, je třeba jejich i.v. aplikace. Jejich účinek je založen na intravazálním navázání objemu, což vede přechodně ke zvýšení cirkulujícího objemu. Jsou užívána k profylaxi akutního selhání ledvin u euvolemických pacientů, ke snížení nitrolebního tlaku po vyloučení intracerebrální hemoragie, k forsírované diuréze u intoxikací a ke snížení nitroočního tlaku v akutních situacích (akutní glaukom). Zvláštní indikací manitolu je udržení hemodynamické stability u hemodialyzovaných pacientů s intradialyzačními hypotenzemi, kdy je využívána expanze intravaskulárního objemu. Osmotická diuretika jsou kontraindikována u kardiálních edémů vzhledem k možnosti vzniku plicního edému, stavů dehydratace, u nitrolebního krvácení a u oligoanurických pacientů. Je-li zvažována terapie osmotickými diuretiky, doporučuje se nejprve podat testovací dávku (0,2 g/kg tělesné hmotnosti), po níž by mělo dojít k nárůstu hodinové diurézy na 50 ml/hod. Nedostaví-li se zvýšení diurézy, je terapie osmotickými diuretiky riziková vzhledem k možnosti rozvoje plicního edému.

    Acetazolamid

    Jediným zástupcem diuretik působících v proximálním tubulu je inhibitor karboanhydrázy acetazolamid. Účinek je dán blokádou enzymu karboanhydrázy, jež je nezbytná pro sekreci protonů (vodíkových kationtů) a zpětnou resorpci bikarbonátu. Snížení sekrece vodíkových kationtů a snížená resorpce bikarbonátu vede k tvorbě alkalické moči a retenci protonů, což má na následek vznik metabolické acidózy. Četné extrarenální účinky acetazolamidu vyplývají z přítomnosti karboanhydrázy v různých tkáních – kromě ledvinné kůry je přítomna v erytrocytech, pankreatu, řasnatém tělese a centrální nervové soustavě.

    V současnosti prakticky jedinou indikací acetazolamidu je akutní glaukom se sníženou produkcí komorové vody, off-label rovněž výšková nemoc (mechanismus účinku spočívá v normalizaci respirační alkalózy vyvolané hyperventilací), historicky pak stimulace dechového centra u pneumologických pacientů (inhibice karboanhydrázy v erytrocytech vede k vzestupu pCO2) nebo alkalizace moči, například při intoxikaci kyselinami. Jako diuretikum se acetazolamid využívá jen raritně. Kontraindikován je při známé alergii na sulfonamidy, těžkých poruchách renální a jaterní funkce, hypokalémii a hyponatrémii. Vzhledem k oslabování účinku v čase mechanismem tachyfylaxe je doporučováno podávat acetazolamid v diuretické indikaci jen po časově omezenou dobu nebo s pauzami, podobně jako  například nitráty.

    Thiazidová diuretika a příbuzná diuretika

    Thiazidová diuretika jsou sulfonamidové deriváty s nízkým stropem účinku (low-ceiling). I přes rozdílné farmakokinetické vlastnosti jsou účinky jednotlivých zástupců (hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid) podobné. Mechanismem účinku je reverzibilní inhibice NaCl kotransportéru v proximální části distálního tubulu. Tím dochází i blokádě reabsorpce NaCl a ke zvýšení diurézy, vedlejším efektem je rovněž zvýšené vylučování kalia a magnesia, naopak snížená sekrece kalcia a urátu. Protože v distálním tubulu se resorbuje pouze cca 10 % glomerulárního filtrátu, efekt na diurézu není příliš výrazný. Díky vyrovnanému a dlouhodobému účinku jsou thiazidy a jim podobná diuretika vhodná k terapii hypertenze. Účinek thiazidů a thiazidům podobných diuretik se mění v čase – během prvních deseti dní terapie dochází ke snížení extracelulárního volumu a ke snížení srdečního výdeje, což vede ke kompenzační aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron. Již v prvním měsíci terapie tento efekt spíše klesá a dominuje vazodilatační účinek způsobený navozením poklesu periferního cévního odporu. Především u modernějších diuretik (indapamid) je saluretický efekt vysloveně nízký. Ačkoli zvýšené vylučování kalia v čase přetrvává, jednoznačně převládá vazodilatační působení. U indapamidu je podstatně méně vyjádřena kompenzatorní aktivace systému RAAS.

    Vedle klasických indikací pro diuretika jsou thiazidy indikovány i u periferní formy diabetes insipidus a v rámci sekundární profylaxe kalciových konkrementů (klesá renální vylučování kalcia). Kontraindikacemi jsou přecitlivělost na sulfonamidy, minerálové dysbalance (hypokalémie, hyponatrémie, hyperkalcémie) a těžší jaterní poruchy. Thiazidy a jim podobná diuretika interagují s řadou dalších léčiv, významný je jejich aditivní hypotenzívní efekt při kombinaci s jinými antihypertenzívy.

    Nežádoucí účinky jsou obvykle málo výrazné. Hypokalémie je pozorována po všech thiazidech a příbuzných diuretikách. Zejména u pacientů léčených pro arytmie a digitalizovaných nemocných je nutné hypokalémii včas identifikovat a řešit buď substitucí kalia, nebo užitím kalium šetřících diuretik. Při hypokalémii obvykle dochází k současné hypomagnesémii (funkční propojení). Snížená glukózová tolerance (diabetogenní působení diuretik) je pravděpodobně podmíněna více mechanismy – porušená sekrece inzulínu, snížená periferní utilizace glukózy a hypokalémie. Dalším metabolickou komplikací je hyperurikémie s rizikem akutního dnavého záchvatu. Metabolismus lipidů nebývá výrazněji ovlivněn. Metabolické nežádoucí účinky jsou nejméně vyjádřeny u indapamidu, který by proto měl být v terapii hypertenze preferován, naopak se nehodí k terapii otoků pro svůj malý diuretický efekt. K terapii hypertenze je nejvhodnější retardovaný preparát.

    V České republice je užíván především hydrochlorothiazid, indapamid a v kombinačním preparátu rovněž chlorthalidon. Hydrochlorothiazid však má nejméně pozitivních výsledků z klinických studií založených na EBM. V zahraničí je podstatně více užíván chlorthalidon a také xipamid. Posledně jmenovaný účinkuje i při výraznějším poklesu eGFR na rozdíl od ostatních thiazidů, které ztrácejí v monoterapii účinnost při poklesu eGFR pod 30 ml/min.

    Kličková diuretika

    Kličková diuretika, jejichž prototypem a jediným zástupcem v ČR je furosemid, se vyznačují rychlým, silným a krátkodobým účinkem, jsou vhodná k akutní terapii edémů a hypertenzní krize. Mají vysoký dávkovací strop (high-ceiling), dávkovací rozpětí je neobyčejně široké (20 mg – 1000 mg i více v případě furosemidu).

    Furosemid inhibuje Na+ 2Cl K+ transportér ve vzestupném raménku Henleovy kličky, při adekvátně vysokých dávkách je možné navodit diurézu až 40% filtrátu. Dalším účinkem je vazodilatace – venózní pooling a snížení prealoadu při srdečním selhání. Kromě výše uvedených indikací jej lze rovněž užít k terapii hyperkalcémie, v rámci forsírované diurézy a jako přídatnou terapii mozkového edému.

    Nežádoucí účinky zahrnují kromě minerálových poruch (hypokalémie, hyponatrémie, hypokalcémie) i metabolické nežádoucí účinky (poruchy glukózové tolerance, hyperurikémie), častý je i ototoxický efekt po vyšších dávkách.

    V zahraničí je dostupný i torasemid, který vykazuje 24 hodinový účinek a konstantní vstřebávání, z čehož vyplývá lépe předvídatelný efekt a chybění rebound fenoménu.

    Kalium šetřící diuretika

    Jde o diuretika s nízkým stropem, malou diuretickou účinností a relativně rychlým nástupem účinku. Užívána jsou prakticky jen v kombinaci s thiazidovými diuretiky (u nás jen amilorid), samotný amilorid je rovněž užíván u tubulárních poruch (Liddleův syndrom, kdy dochází k mutaci epiteliálních kanálů Na+ v distálních tubulech nefronů).

    Podstatou účinku je blokáda Na+ kanálů v distálním tubulu a sběrném kanálku, což vede k inhibici zpětné resorpce Na+ a snížení sekrece K+. Hlavní kontraindikací a nežádoucím účinkem je hyperkalémie.

    Antagonisté aldosteronu

    Z antagonistů aldosteronu je užíván spironolakton, eplerenon a kalium kanreonát (injekční forma spironolaktonu). Jde o diuretika s nízkým stropem a opožděným nástupem účinku. Antagonisté aldosteronu neovlivňují syntézu aldosteronu, ale blokují jeho účinek – tj. stimulaci resorpce Na+, a to vazbou na receptory buněk v distálním tubulu a ve sběrných kanálcích, zároveň inhibují stimulaci kaliurézy. Jejich diuretický efekt je poměrně slabý (2-3% glomerulárního filtrátu). Jsou indikovány u hyperaldosteronismu (spironolakton) a srdečního selhání (eplerenon), spironolakton dále u refrakterních edémů různé etiologie a u jaterní cirhózy s ascitem. Nejdůležitějšími kontraindikacemi jsou hyperkalémie a těžká porucha renální funkce, která rovněž zvyšuje riziko hyperkalémie.

    Problematika tzv. rezistence na diuretika

    Rezistence na diuretika je definována jako perzistence edémů i při adekvátní diuretické terapii. Jde o poměrně častý klinický problém, jehož příčina obvykle spočívá v poruchách homeostázy natria. Je-li zvažována rezistence na diuretika, je zapotřebí nejprve uvážit, zda:

    • byla užita dostatečná dávka diuretika
    • pacient užívá léky dle doporučení
    • není přítomna hyponatrémie
    • nejsou edémy způsobeny jiným mechanismem, např. lymfedémem, kde nemá diuretická
      terapie naději na úspěch
    • není pacient intravaskulárně subhydratován

    Nutnou podmínkou úspěšné identifikace příčiny je i pečlivý rozbor farmakologické anamnézy a výživových zvyklostí. Je nutné se pacienta vyptat nejen na všechny užívané léky – i ty nasazené samotným pacientem (především nesteroidní antiflogistika), ale i na výživové doplňky, fytofarmaka a parafarmaka. V současnosti opět narůstá zájem o diuretika rostlinného původu (např. kopřiva, bříza, hloh, jalovec, přeslička, petržel), jež jsou hojně propagována např. jako prostředky k redukci edémů v rámci premenstruačního syndromu nebo jako součásti různých detoxikačních kúr. Problémem bývá často nestandardizovaný obsah účinných látek a nepředvídatelný efekt, různé bylinné směsi mohou obsahovat i značné množství draslíku.

    Mezi časté příčiny rezistence na diuretika patří:

    • srdeční selhání (kardiorenální syndromy) – snížený minutový objem srdeční, stavy neurohumorální aktivace
    • jaterní cirhóza – portální hypertenze, snížená syntéza albuminu, hyperaldosteronismus
    • nefrotický syndrom – i přes celkovou hyperhydrataci je přítomna intravaskulární dehydratace, následně dochází k zvýšené retenci sodíku a vody, především v proximálním tubulu
    • renální insuficience – nedostatečná odpověď na diuretika je dána snížením počtu funkčních nefronů, po podávání kličkových diuretik často dochází ke kompenzatornímu vystupňování zpětné resorpce sodíku, především v distálním tubulu (rebound fenomén). Proto je vhodné podávat furosemid, který má krátký biologický poločas, ve více denních dávkách nebo kontinuálně (perfusorem). Při progresi renální insuficience do stádia CKD G4 (eGFR pod 30 ml/min.) přestávají účinkovat thiazidy podávané v monoterapii, pak je nutné pacienta převést na kličková diuretika. Efekt vyšších dávek furosemidu je vhodné ověřit pomocí vyšetření frakční exkrece sodíku (FE Na), přestává-li se zvyšovat adekvátně dávce furosemidu, nelze očekávat výraznější efekt dalšího posilování medikace, zato však nárůst nežádoucích účinků (nefrotoxicita, ototoxicita).
    • hyponatrémie následkem diuretické medikace, především po thiazidech a thiazidům podobných diuretikách.
    • retence tekutin následkem užívání nesteroidních antiflogistik, glukokortikoidů
    • při anasarce dochází k nedostatečnému vstřebávání p.o. medikace vlivem edému zažívacího traktu, pak je jediným racionálním opatřením pacienta převést na parenterální medikaci. Podobně jako u hypoalbuminémie lze zvážit i tzv. mobilizaci edémů, kdy je podáván furosemid v kombinaci s albuminem, tento postup je však nákladný a je spojen jen s dočasným efektem.

    Při nedostatečném účinku diuretické medikace je možné zvážit tzv. sekvenční blokádu nefronu, obvykle podáváním synergicky účinkující kombinace kličkového diuretika a thiazidu, případně i kalium šetřícího diuretika. Přidání thiazidového diuretika zabraňuje zpětné resorpci sodíku. Tento postup není bez rizik, zprvu je třeba frekventních kontrol mineralogramu. Přestože thiazidy podávané v monoterapii v pokročilejších stádiích renální insuficience neúčinkují, v této kombinaci je jejich aditivní efekt patrný i ve fázi renálního selhání.

    Je-li přítomna diluční hyponatrémie s výraznější hyperhydratací, je podávání diuretik nevhodné. Pak je třeba omezit přísun tekutin a při nedostatečném efektu tohoto opatření zahájit přístrojovou ultrafiltraci.

    Závěr:

    Při podávání diuretik je nutné monitorovat renální funkci, koncentrace a složení sérových bílkovin a popřípadě proteinurii. Absolutně nutné je na počátku diuretické medikace frekventně kontrolovat koncentrace minerálů včetně kalcémie a magnesémie. Při poklesu eGFR pod 30 ml/min není monoterapie thiazidy zpravidla účinná, pak je nutné pacienta převést na kličková diuretika nebo na kombinaci diuretik (tzv. sekvenční blokáda nefronu).

    Účinek diuretik lze podpořit současným omezením dietního přívodu sodíku. V případě pochyb o complianci pacienta je možné příjem soli verifikovat stanovením odpadů NaCl ve 24 hod sběru moči. Nutné je cíleně pátrat po současném užívání nesteroidních antiflogistik. Před úpravou diuretické medikace pro neúčinnost je třeba zvážit možné příčiny rezistence na diuretika.

    Adéla Hrnčiříková (1), Jan Vachek (2)

    Nefrologická ambulance a hemodialyzační středisko, Klatovská nemocnice a.s.

    Klinika nefrologie Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty UK v Praze

    Zdroje: 

    Marino P.: Marino’s The ICU Book. 4th Ed. Lippincott Williams & Wilkins 2013

    Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter. Suppl.  2013(3):1–150.

    Bos WJ, Bruin S, van Olden RW, Keur I, Wesseling KH, Westerhof N, Krediet RT, Arisz LA. Cardiac and hemodynamic effects of hemodialysis and ultrafiltration. Am J Kidney Dis. 2000;35:819–826.

    Hughes AD. How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? Journal of the Renin-Angiotensin-Al- dosterone System, 2004; 5(4): 155–160.

    SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension:  nal results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991; 265: 3255–3264.

    ADVANCE Collaborative Group. E ects of a  xed com- bination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabe- tes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled tri- al. Lancet 2007; 370: 829–840.

    Franse LV, Pahor M, DiBari M, Somes GW, Cushman WC, Applegate WB. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in SHEP. Hypertension. 2000; 35: 1025–1030.

    http://www.liftea.cz/Produkty/230-Bylinky-na-odvodneni-forte

     

    Komentáře nejsou povoleny.