Jan Kvasnička1, Miroslav Penka2, Tomáš Kvasnička1, Jana Michalcová2, Zuzana Kudrnová1, Ivana Malíková1
1 Trombotické centrum Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA
2
Oddělení klinické hematologie FN Brno, primář prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

Souhrn
V současné době jsou pro prevenci a léčbu tromboembolické nemoci k dispozici nová perorální antikoagulancia (NOAC), která jsou registrována pro vybrané indikace i v ČR. Jedná se o přímé perorální inhibitory trombinu (da­ bigatran etexilát) a přímé inhibitory faktoru Xa (apixaban a rivaroxaban), jejichž výhodou jsou některé vlastnosti, které nevykazují dosavadní „klasická“ antikoagulancia. I v souvislosti s novými antikoagulancii však řešíme některé problémy, jako jsou laboratorní monitoring v urgentních situacích účinné léčby a u krvácivých komplikací dosa­ vadní absenci specifického antidota. Níže přiložený text předkládá indikace, dávkování, způsob eliminace, sledo­ vání účinnosti léčby či rizika krvácení a léčbu krvácivých komplikací.

Klíčová slova: apixaban – dabigatran etexilát – NOAC – rivaroxaban

Guidelines of Czech Association for Thrombosis and Haemostasis of the Czech Medical Association of J. E. Purkyně for safety treatment with new oral anticoagulants (NOAC) – dabigatran etexilate, apixaban and rivaroxaban

Summary
There are presently new oral anticoagulants (NOAC) for prevention and the treatment of thromboembolic disea­ ses and they are registered in CZ. It concerns of orally direct inhibitors of thrombin (dabigatran etexilate), inhibitors of factor Xa (apixaban, rivaroxaban), respectively, with advantage of some properties not being seen in „classical” anticoagulants. In the use of new anticoagulants, however, are some problems – such as laboratory monitoring in urgent situations of effective treatment and the absence of specific antidote – resolved. The text below brings indi­ cations, dosage of the drugs, their elimination, follow­up of efficacy of the treatment or risk of the bleeding as well as the therapy of bleeding complications.

Key words: apixaban – dabigatran etexilate – NOAC – rivaroxaban

Úvod
V České republice jsou v současnosti k dispozici tato nová perorální antikoagulancia (NOAC – new oral anticoagulants):

  • přímý inhibitor trombinu
    dabigatran etexilát (PRADAXA®, výrobce Boehringer
    Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Německo)

Tato NOAC jsou indikována:

  • ƒƒk prevenci pooperačních tromboembolických komplikací po ortopedických operacích, elektivní náhradě kolenního, nebo kyčelního kloubu
  • v prevenci ischemického iktu nebo systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní
  • k léčbě hluboké žilní trombózy (HŽT) a hemodynamicky stabilní plicní embolie (PE) a k prevenci rekurentní HŽT a PE u dospělých

Poznámka: rivaroxaban podávaný společně s kyseli­ nou acetylsalicylovou (ASA) samotnou, nebo s kom­ binací ASA + klopidogrel nebo tiklopidin je dále ještě schválen k prevenci aterotrombotických příhod u do­ spělých pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.
Dávkování NOAC v jednotlivých indikacích je v pře­ hledu uvedeno v tab. 1.
Nespornou výhodou NOAC je, že pokud se podávají v doporučených indikacích a v jednotném dávkování, nemusí být tato léčba kontrolována laboratorními testy tak, jako je tomu v případě léčby warfarinem.
Detailní popis indikací a kontraindikací NOAC, farma­ kodynamických a farmakokinetických údajů, ovlivnění účinku jinými léky, návody na změnu léčby pomocí NOAC, postup při předávkování, krvácení nebo použí­vání koagulačních testů a jejich interpretace v případě potřeby a informace o populacích s potencionálně vyšším rizikem krvácení jsou uvedeny v Souhrnech údajů o uvedených přípravcích [1–3] a v Doporučeních pro předepisující lékaře, kterými vybavuje lékaře drži­ tel rozhodnutí o registraci. Dokumenty jsou volně do­ stupné na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv v Praze v databázi léků: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php
Součástí kontroly bezpečného užívání NOAC je také poučení pacienta lékařem a jeho vybavení informační kartou o přípravku, se kterou se má léčený pacient pro­ kazovat i při návštěvě jiného lékaře, nebo před ošetře­ ním u stomatologa.
V textu dále uvádíme základní pravidla a doporu­ čení pro rychlou orientaci lékaře jak postupovat při kr­ vácení a při prevenci výskytu této nežádoucí příhody.

Tab 1

Postup při krvácení u nemocného léčeného NOAC [4–7]
Přestože z výsledků registračních klinických studií vy­plývá, že je po NOAC méně závažných krvácení než při použití warfarinu, je s tímto obecným rizikem anti­ koagulační léčby nutné počítat i při použití NOAC. Krvácení však bývá při léčbě pomocí NOAC spojeno s další okolností – např. s poraněním pacienta léčeného pomocí NOAC, s krvácením do GIT po ruptuře žaludečního vředu u nemocného léčeného pomocí NOAC apod. Při zjišťování anamnézy krvácejícího pacienta je vždy nutné se dotazovat cíleně i na užívání NOAC.
V úvodu je nutné vyhodnotit závažnost krvácení podle klinických projevů. Krvácení pak klasifikujeme jako:

  • klinicky lehké, klinicky málo rizikové krvácení (vět­šinou do podkoží, na sliznicích a jinde, bez klinické odezvy a poklesu hemogramu)
  • klinicky středně rizikové krvácení, neohrožující bez­prostředně život pacienta (pokles hemoglobinu o 20 g/l, krvácení z poranění, do GIT, krvácení do mo­ čových cest, nebo krvácení do jiné oblasti, hemody­ namicky je však nemocný stabilizován)
  • klinicky vysoce rizikové, život ohrožující, krvá­cení (pokles hemoglobinu o > 50 g/l, ztráta > 50 % objemu krve během 3 hod, známky hemoragického šoku, krvácení do CNS)

Dále provádíme odběr krve na laboratorní vyšetření – hemogramu, kreatinu v séru, koagulační testy (při život ohrožujícím krvácení i stanovení fibrinogenu) a podle výše krevních ztrát provádíme odběry pro objednávku transfuzních přípravků.
Volba koagulačních testů a interpretace výsledků pak závisí na použitém NOAC [4,5,8,9] (přehled dopo­ ručených testů je uveden v tab. 2).

Tab 2

Dabigatran etexilát
Pro rychlé vyhodnocení antikoagulační aktivity dabi­gatranu je vhodné vyšetření aPTT (aktivovaného parciál­ního tromboplastinového času), který je prodloužen.
Nález dvojnásobku maxima referenčních hodnot aPTT v době očekávaného minima účinku dabigatranu při dávkování 2krát150 mg denně před další dávkou NOAC odpovídá vysokému riziku krvácení a značné poruše koagulace. Hodnota aPTT > 1,3násobek normy, měřená za stejných podmínek při dávkování 220 mg 1krát denně (indikace TEP v ortopedii) může být rovněž spo­ jena se zvýšeným rizikem krvácení. Spolu s aPTT je také doporučováno provedení kalibrovaného dilutovaného trombinového času (např. test Hemoclot®, Hyphen BioMed, Neuville, France), který poskytne údaje o kon­ centraci dabigatranu ve vyšetřované plazmě. Hodnoty koncentrace dabigatranu ze SPC v době maximálního antikoagulačního účinku a v době minimálního účinku v závislosti na podané dávce jsou uvedeny v tab. 3. Kon­ centrace dabigatranu vyšší než 67 μg/l při dávkování 220 mg 1krát denně, nebo 200 μg/l při dávkování 2krát 150 mg v době minima účinku vypovídá opět o zvýše­ném riziku krvácení.
Potřebnou informaci o ovlivnění koagulace dabigat­ ranem podá i trombinový čas (TT). Je sice prodloužen i při nízkých koncentracích dabigatranu, ale pokud se nachází v referenčních mezích laboratoře (většinou do16 s), je antikoagulační aktivita dabigatranu již nulová.

Rivaroxaban
Pro rychlé orientační vyšetření antikoagulační aktivity ri­varoxabanu je vhodné použít protrombinový čas (PT). Výsledek je zde udáván v sekundách, resp. poměru času   normálního   k   vyšetřovanému   vzorku   plazmy. Běžně (a chybně) užívané vyjádření hodnoty PT v INR jsou určené jen k monitoraci warfarinu. PT je v případě účinné koncentrace rivaroxabanu prodloužen. Některé reagenční soupravy PT se však k monitorování účinku ri­ varoxabanu nehodí, a proto je třeba, aby laboratoř jejich účinnost ověřila s kontrolní plazmou se známými kon­ centracemi rivaroxabanu. Spolehlivým testem k určení aktivity rivaroxabanu je však test inhibice faktoru Xa. Při použití spolu s kontrolní plazmou se známými kon­ centracemi rivaroxabanu podává informaci o koncent­ raci rivaroxabanu v krvi pacienta. V tab. 4 jsou uvedeny údaje ze SPC o koncentraci rivaroxabanu v době maxima a minima účinku v závislosti na použitém dávkování.
Potíže s laboratorním vyšetřením koagulace mohou ale nastat při převodu z warfarinu na rivaroxaban, a naopak, protože hladiny INR používaného k ověření souběžného účinku warfarinu mohou být uměle zvý­ šeny. U léčených pacientů by měl být warfarin vysa­ zen a léčba rivaroxabanem zahájena při hladině INR ≤ 2,5 nebo INR ≤ 3,0 podle toho, zda je pacient léčen pro žilní trombózu nebo pro fibrilaci síní. U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na warfarin, by měl být rivaroxaban a warfarin podáván současně, dokud není hladina INR ≥ 2,0. Během doby, během níž pacienti užívají jak rivaroxaban, tak warfarin, má být proto INR stanoveno v době nejnižší aktivity rivaroxabanu.
Pro hrubou informaci o zvýšeném vlivu rivaroxabanu v dávce 20 mg v období vrcholu jeho účinku dle švýcarské skupiny expertů podá i tromboelastografické vyšetření přístrojem Rotem® [10]. Zatím však nejde o mezinárodně uznávaný způsob monitorování účinku rivaroxabanu.

Tab 3,4,5

Apixaban
Použití protrombinového času (PT) v tomto případě vět­šinou selhává. K určení aktivity apixabanu se proto hodí jen test inhibice faktoru Xa. Při použití spolu s kon­ trolní plazmou se známými koncentracemi apixabanu

se získají informace o koncentraci apixabanu v krvi pa­ cienta. V tab. 5 jsou uvedeny údaje z SPC o koncentraci apixabanu v době maxima a minima účinku v závislosti na použitém dávkování. Další testy, jako aPTT nebo TT, se k ověření antikoagulačního účinku apixabanu nehodí. V případě krvácení je také nutné získat údaj o době, ve které pacient požil poslední tabletu NOAC. Na rozdíl od warfarinu (poločas 42 hod) mají totiž NOAC po­ měrně krátký poločas. Dabigatran asi 12–14 hod, apixa­ ban 8–15 hod a rivaroxaban asi 9–13 hod. Maximální antikoagulační účinek lze proto očekávat za 2–4 hod po požití a poté již klesá. Časový údaj pak slouží k odhadu výše koagulační poruchy způsobené NOAC v době krvácení. Tento odhad ještě korigujeme podle nálezu koncentrace kreatininu v séru. Vychází se z poznatku, že zvýšení renální insuficience podmiňuje eliminaci NOAC (zejména dabigatranu, který je v 80 % vylučován ledvi­ nami), a tedy i pomalou obnovu hemokoagulace.
Terapeutický postup je v případě krvácení při léčbě NOAC [6,11–14] volen podle závažnosti klinických pro­ jevů krvácení. V přehledu je uveden v grafické úpravě na schématu 1.
K zástavě krvácení se zatím volí nespecificky účinku­jící hemostyptika, protože specificky účinkující antidota [14] nejsou v současné době ještě povolena k použití. Z tohoto hlediska je tedy toto doporučení dočasné.
Okamžitá, úplná a trvalá eliminace antikoagulač­ ního účinku dabigatran etexilátu jeho antidotem ida­ rucizumabem, humanizovaným FAB fragmentem mo­ noklonální protilátky proti dabigatranu, v dávce 5 g i.v. je již úspěšně ověřena ve studii RE­VERSE AD® u krvá­ cejících pacientů, nebo při potřebě urgentní operace u léčených pacientů. K používání již bude také brzy uvolněno specificky   účinkující intravenózní antido­ tum anti­Xa inhibitorů – andexanet α (Annexa® – A, Portorola Pharmaceuticals, USA), což je modifikovaný faktor Xa zbavený prokoagulační aktivity. Inhibuje anti­ koagulační účinek přímých inhibitorů faktoru Xariva­ roxabanu a apixabanu.

Schema 1

Perioperační management u nemocných léčených NOAC [1–3,6]
NOAC před plánovanou operací vysazujeme. Potřebná doba je uvedena v tab. 6. Závisí na výši zjištěné globální clearance kreatininu (CrCl), typu NOAC a rizika krvácení, které je spojeno s plánovanou operací. Pokud se však má nemocný podrobit jen malému operativnímu zá­ kroku – drobná kožní incize, nekomplikovaná extrakce zubu, endoskopie bez biopsie, zákroky pro kataraktu či glaukom apod, pak NOAC, podobně jako warfarin, v této situaci nevysazujeme. I při léčbě s NOAC však můžeme na přechodnou dobu použít k přemostění nízkomolekulární hepariny (LMWH). LMWH je možno podat v době, kdy by měla být užita další dávka NOAC. V případě urgentní operace zvažujeme možnost od­ ložení operace (zejména v době maxima účinku NOAC, to je během 2–4 hod po požití) v porovnání s výší rizika odkladu operace (algoritmus rozhodování je uveden na schématu 2). I v tomto případě se opět můžeme pře­ svědčit o poklesu antikoagulační aktivity NOAC přísluš­ nými antikoagulačními testy (aPTT, TT, PT a kalibrované testy), které opakujeme po 1 hod. Vhodné je také získat údaj o koncentraci sérového kreatininu. Toto dilema však samozřejmě odpadne, pokud bude k dispozici pří­slušné antidotum.

Tab 6, Schema 2

K rozhodování o snížení dávky NOAC nebo o častější kontrole rizikového pacienta napomůže také stanovení individuálního rizika krvácení pacienta léčeného NOAC
Mimo údajů v SPC upozorňujících na možné zvýšené riziko krvácení při léčbě s NOAC (stáří pacienta, kritické hodnoty CrCl, souběžná medikace aj) lze použít k vy­ hodnocení individuální rizika krvácení při antikoagulační léčbě i některé skórovací systémy, jako je HAS­BLED [5] http://www.mdcalc.com/has-bled-score-for-major-bleeding-risk/ nebo validovaný skórovací systém pro výpočet vyššího individuálního rizika krvácení do GIT nebo do CNS u osob léčených antikoagulancii, který se nazývá Q­Bleed [16]. Ten je také dostupný na webových stránkách <http://www.qbleed.org/>.
Při častější kontrole léčeného pacienta s vyšším rizi­ kem krvácení je pak mimo objektivní vyšetření a ana­ mnézy s cíleným dotazem na možné krvácení třeba provést i kontrolu laboratorní, zejména stanovení kreatininu v séru, hemogramu a koagulačních testů. Vy­ šetření koagulace je v tomto případě vhodné jak v době maxima účinku, tak i v době minima antikoagulační aktivity NOAC, tj. před další dávkou léku. Dále se při prevenci krvácení během léčby s NOAC zaměřujeme i na obecná preventivní opatření [17], jako je prevence pádů u osob ve vysokém věku, užívání inhibitorů pro­ tonových pump při anamnéze vředové choroby, zákaz alkoholu, úprava hypertenze aj.
Pro zhodnocení funkce ledvin (CrCl v ml/min) je po získání údaje o výši sérového kreatininu doporu­ čena k výpočtu clearance kreatininu (CrCl) metoda dle Cockcrofta­Gaulta.
Vzorec pro výpočet CrCl v ml/min je následující:

  • ƒpro kreatinin v μmol/l:
    1,23 × (140 – věk [roky]) × tělesná hmotnost [kg]
    (× 0,85 u žen)
    ——————————————————————
    sérový kreatinin [μmol/l]

 

  • ƒ pro kreatinin v mg/dl:
    (140 – věk [roky]) × tělesná hmotnost [kg] (× 0,85 u žen)
    ——————————————————————
    72 × sérový kreatinin [mg/dl]

Vyšetření koncentrace sérového kreatinu a výpočet CrCl jsou také doporučena před zahájením léčby pomocí NOAC. U apixabanu je navíc doporučeno vyšetřit i jaterní testy (bilirubin, AST, ALT). Výsledky vyšetření poté slouží k výběru NOAC, jeho dávky, popřípadě ke kontraindikování léčby s NOAC. Vyšetření CrCl je také nutné při volbě délky přestávky léčby s NOAC před plánovanou operací, jak již bylo uvedeno.
Pozor: Pro pacienty nevalvulární fibrilací síní je podle doporučení České kardiologické společnosti [4] ne­ vhodné nasazení jakéhokoli z NOAC již při hodnotě CrCl ≤ 30 ml/min, i když rivaroxaban a apixaban je dle SPC možné použít ještě do hodnoty CrCl 15 ml/min.

Závěrečné poznámky
Je prosazováno, aby Doporučení pro bezpečnou léčbu s NOAC v úpravě dle místních podmínek nebo speciál­ ního zaměření (anesteziologie) byla k disposici pro lékaře a jiný zdravotnický personál ve všech zdravotnických za­ řízeních, v kterých je podávána léčba pomocí NOAC nebo jsou zde ošetřování nemocní, kteří užívají NOAC. Prezen­ tovaná „Doporučení“ budou také k dispozici na webo­ vých stránkách České společnosti pro trombózu a hemostázu
České lékařské společnosti J. E. Purkyně: <http://www.CSTH.cz>, na kterých mohou sloužit jako podklad pro přípravu celoústavně platného nařízení k bezpečné léčbě s NOAC.
Uvedené NOAC podléhají dalšímu sledování z pohledu nežádoucích účinků. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, oddělení farmakovigilance, nejlépe na e-mailovou adresu: farmakovigilance@sukl.cz.
V případě nejasností se může lékař ordinující NOAC obrátit s žádostí o telefonickou, nebo jinou konzultaci na lékaře Trombotických center v místě.

Podpořeno grantem MZ RVO-VFN64165.

Poznámka: Doporučení bylo předneseno a odsouhlaseno po diskusi na XXII. česko-slovenské konferenci o hemostáze a trombóze v Hradci Králové dne 21. 5. 2015.

Literatura

1. The European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Pradaxa.
[online]. Dostupné z WWW: <http://www.emea.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf>.
2. The European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Xarelto.
[online]. Dostupné z WWW: <http://www.emea.europa.eu/docs/cs_CZ/document_librar/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf>.
3. The European Medicines Agency. Souhrn údajů o přípravku Eliquis.
[online]. Dostupné z WWW: <http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/ WC500107728.pdf>.
4. Čihák R, Haman L, Táborský M. European Heart Rhythm Association
practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa 56(2014) e42–e56.
Dostupné z WWW: <http://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S001086501300129X>.
5. Čihák R, Haman L, Heinc P. Souhrn Aktualizace doporučených postupů ESC pro léčbu fibrilace síní z roku 2012. Cor Vasa 2012; 54: e341-e351. Dostupné z WWW: <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010865012001257?v=s5>.
6. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–651. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1093/europace/eut083>.
7. Penka M, Penka I, Gumulec J et al. Krvácení. Grada Publishing: Praha 2014. ISBN 978–80–247–0689–4.
8. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A et al. Measuring Oral Direct Inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: A recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013; 11(Suppl 2): 765–760.
9. Kvasnička J, Malíková I. Nová perorální přímá antikoagulancia (NOAC) – jak řešit možné problémy s vyšetřením koagulace. Anest Intenziv Med 2014; 25(5): 367–372.
10. Tsakiris DA, Alberio LA et al. Quantifizierung von Rivaroxaban und Beeinflussung von Gerinnungstests bei Patienten mit Rivaroxaban (Xarelto®) [online]. 2012. Dostupné z WWW: <http://www.sgh-ssh.ch/upload/File/2012_11.10._Rivaroxaban_D.pdf>.
11. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2013; 30(6): 270–382.
12. Siegal DM, Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. Eur Heart J 2013; 34(7): 489–498b.
13. Khadyzhynov D, Wagner F, Formella S et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thromb Haemost 2013; 109(4): 596–605.

prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. kvasnicka.jan@vfn.cz
Trombotické centrum Ústavu klinické biochemie a labora­torní diagnostiky 1. LF UK a VFN
www.vfn.cz

Doručeno do redakce: 3. 6. 2015

 

Komentáře nejsou povoleny.