• Česká internistická… || Časopis VL - článek… || Jak se mění možnost…
  • Štěpán Svačina

    III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

    Souhrn

    Klasickým důsledkem léčby antidiabetiky včetně inzuiínu byl vzestup hmotnosti, který prohlubuje inzulinovou rezistenci a vede k dalšímu zvyšování dávek léků. Tak vzniká nepříjemný cyklus. Jeho prvním prolomením bylo podání antidiabetik váhově neutrálních. Další možností bylo podání antiobezitik, kterých však dnes není mnoho k dispozici. Ve Spojených státech jsou však již 2 roky užívána nová antiobezitika. Nejvýznamnější změnou v léčbě obézních diabetiků 2. typu je podání antidiabetik, která snižují hmotnost. To jsou již několik let inkretinová analoga, u nichž je nepříjemné injekční podání. Aplikace se však zjednodušuje a přechází se na preparáty aplikované v delším časovém intervalu. Ještě větší změnou v léčbě je podání gliflozinů, z nichž první dva dapagliflozin a empagliflozin přicházejí nyní téměř současně do České republiky. Tato skupina léků má velmi komplexní metabolický efekt a především výrazně redukuje hmotnost, a to dokonce i u pacientů léčených inzulinem. V letošním roce se tak možnosti léčby obézních diabetiků 2. typu výrazně rozšířily.

    Klíčová slova: antiobezitika – diabetes mellitus 2. typu – glifloziny – inkretinová analoga

    How are changing the therapy options in obese diabetic type 2 patients

    Summary

    Classical consequence of treatment with antidiabetic agents, including insulin, is weight gain which enhances insulin resistance and leads to a further increase in drug dose. This creates an unwanted cycle. Administration of weight neutral antidiabetic drugs has broken this scenario. Another option is to use antiobesity agents, but actually many of them are not available. However, in the United States, two new drugs have been used in past two years. The most important change in the treatment of obese type 2 diabetes patients is administration of antidiabetic agents that reduce weight. These agents are wellknown incretin analogs characterized by their unpleasant injecting administration. However, application becomes easier and the drugs are administered for the866 longer time period. Even greater change in treatment is administration of gliflozins. Dapagliflozin and empagliflozin enter almost simultaneously to the Czech Republic. The new class of drugs has very complex metabolic effect and in particular significantly reduces the weight even in patients treated with in sulin. The treatment options have significantly expanded for obese type 2 diabetes patient in course of this year.

    Key words: antiobesity agents – gliflozins – incretin analogs – type 2 diabetes

    Úvod

    Ukládání tuku zejména v abdominální lokalizaci a vzestup

    hmotnosti nastává běžně u osob s rodinnou anamnézou diabetu 2. typu již dávno před diagnózou prediabetu či diabetu. Kumulace tuku je tak typickou součástí patogeneze diabetu 2. typu. Redukce hmotnosti je tak součástí prevence diabetu a každé léčby obézního prediabetika i diabetika [1]. Bývalo bohužel realitou, že po podání antidiabetik včetně inzulinu pacienti dále tloustli, to prohlubovalo inzulinovou rezistenci a bylo třeba zvyšovat dávky antidiabetik a vznikal tak začarovaný kruh. K vzestupu hmotnosti docházelo klasicky po metforminu, derivátech sulfonylurey, po inzulinových senzitizérech a zejména po inzulinu. Nedávno jsme v časopisu Vnitřní lékařství podrobně referovali

    o různých teoriích, proč se po některých inzulinech a inzulinových analogách tloustne více a po jiných tloustne méně nebo se dokonce hubne [2]. V minulosti tak existovaly více méně jediné dvě možnosti, jak snížit hmotnost diabetiků: Oba postupy jsou velmi efektivní, ale relativně málo dostupné. Po výkonech bariatrické chirurgie může až v 90 % vymizet diabetes [1]. Mnoho pacientů však operováno být nechce a v této oblasti máme i u nás značné rezervy v indikaci pacientů k bariatrickým výkonům. Další možností je podání antiobezitik.

    Antiobezitika

    Antiobezitika mají za sebou úspěšnou éru, kdy byla široce podávána a dokonce hrazena u diabetiků pojišťovnou.
    Dexfenfluramin, rimonabant i sibutramin nejsou ale již podávány pro zjištěné nežádoucí účinky. Jediným dostupným antiobezitikem je dnes u nás orlistat. Existuje mnoho  přesvědčivých  důkazů,  že  podávání  orlistatu je významnou prevencí diabetu a u diabetiků snižuje hmotnost, vede k snížení dávek antidiabetik i inzulinu [1]. Je překvapivé, že dnes, kdy poklesla cena tohoto léku na předpis na pouze asi 800 Kč na měsíc, je obézním diabetikům bohužel stále podáván poměrně málo. Dnes je dokonce v poloviční dávce 60 mg prodáván jako OTC i bez receptu. Efekt této poloviční dávky je asi 80% vůči plnému dávkování [1]. Na rozdíl od jiných antiobezitik má efekt nejen farmakologický, ale i edukační. Pacient, který nedrží dietu, má gastrointestinální obtíže, a tím dále omezuje příjem energeticky bohatého tuku. Z centrálně působících léků je tedy dnes k dispozici jen fentermin. Ten může být podáván jen po dobu maximálně 3 měsíců.

    Daleko širší možnosti léčby obezity jsou dnes v USA. V květnu roku 2012 byl v USA schválen k použití FDA na  základě  klinických  studií  lorkaserin  [4].  Lorkaserin je látka ze skupiny agonistů serotoninových receptorů (známý jako Lorqess či Belviq). Patří k nové generaci selektivních agonistů receptorů serotoninu a byl vyvinut pro ovlivnění pocitu sytosti. Používání není doprovázeno nežádoucími účinky (zkoumána je i příbuzná látka tesofensin). Lorkaserin působí na serotoninové receptory 2C (5-HT2C), které se nacházejí téměř výhradně v mozku. Aktivace těchto receptorů v hypotalamu prostřednictvím spuštění produkce propiomelanokortinu vytváří pocit sytosti, a tím přispívá k hmotnostní redukci. Téměř polovina pacientů hubne o více než 10 % po jednom roce sledování. Provedené několi kaleté studie ukázaly, že na rozdíl od starších léků této skupiny (dexfenfluramin) není přítomno žádné riziko vzniku chlopňových vad a plicní hypertenze.

    Prakticky ve stejné době v roce 2012 byla schválena fixní kombinace (Qnexa, Qsymia). Kombinovaný preparát má větší efekt než monoterapie např. v 28. týdnu-8,5 % až -9,2 % poklesu hmotnosti [5] FDA podmínila použití důslednou antikoncepční edukací s ohledem na teratogenní riziko přítomné, ale jen v některých studiích.

    Z uvedeného je zřejmé, že v USA je léčbě obezity u diabetiků i nediabetiků věnována větší pozornost a nové léky jsou schvalovány dynamičtěji než v Evropě. Doufejme, že i u nás bude brzy spektrum používaných antiobezitik širší než dnes. Při konkrétním dotazu na prof. Grunbergera, prezidenta Americké společnosti klinických endokrinologů, jsme ale zjistili, že v USA dostává tato nová centrálně působící antiobezitika jen několik procent diabetiků.

    Inkretinová analoga

    Nové léky působící na inkretinovém principu mají velmi výhodné působení na hmotnost. Blokátory dipeptidázy 4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin) jsou hmotnostně neutrální. Již několik let používáme v diabetologii inkretinová analoga exenatid a liraglutid a krátce též lixisenatid. Tyto léky přinesly do diabetologie několik změn. Zejména to byla první od inzulinu odlišná antidiabetika podávaná injekčně a také to byla první antidiabetika, po kterých docházelo nejen k zlepšení kompenzace diabetu ale i k tolik u diabetiků 2.typu potřebnému hmotnostnímu úbytku. Léky si tak získaly výraznou oblibu a díky principu tzv. zvýšené úhrady u diabetiků s 2. a vyšším stupněm obezity se staly dostupné těm diabetikům, kteří z jejich podání nejvíce profitují. Proto pacienti i lékaři s napětím očekávali používání tzv. exenatidu 1krát týdně Bydureonu – prvního inkretinového analoga podávaného v delším intervalu. U pacientů užívajících exenatid 1krát týdně bylo pozorováno rychlé snížení hmotnosti o více než 1,5 kg za týden. Při aplikaci 1krát týdně je asi za 6–8 týdnů dosaženo maximálního účinku a eliminovány jsou obvykle i nežá doucí gastrontestinální příznaky, a to bez použití dvou různých dávek či dvou různých per.

    Pokles HbA1c  je obvykle vyšší než po podávání klasických antidiabetik. Výhodnější je rovněž efekt na hmotnost, po Bydureonu dochází obvykle k většímu poklesu hmotnosti. Velmi zajímavé je srovnání s podáním glarginu ve studii DURATION3. Efekt na glykovaný hemoglobin je srovnatelný, ale se zcela opačným vývojem hmotnosti – vzestup po glarginu a výraznému poklesu po exenatidu 1krát týdně [6].

    Velmi   zajímavé   výsledky   přinesla   zmíněná   3letá studie. Zajímavé je vynesení výsledků ve formě kříže se srovnáním vlivu na HbA1c  a hmotnosti, tedy dva hlavní terapeutické cíle ovlivnitelné exenatidem. Až 70 % pacientů po glarginu tloustne a naopak téměř 85 % pacientů hubne po Bydureonu. Z hlediska dynamiky změn je zajímavé, že glykovaný hemoglobin klesá během prvního půl roku rychle a pak už je efekt ustálený. Hmotnost naopak dlouho a progresivně klesá až do 3. roku. I po klasických antiobezitikách docházelo obvykle po ročním úbytku k vzestupu hmotnosti. Je zajímavé, že po Bydureonu se hmotnost progresivně snižuje. To je v léčbě diabetu velmi výhodné.

    Injekční léčba je obvykle pacienty odmítána a Bydureon je při delší aplikaci 1krát týdně u pacientů dobře akceptován. Do praxe se blíží i další inkretinová analoga podávaná v delším intervalu.

    Glifloziny

    Novým  mechanizmem  v  léčbě  diabetu  je  blokáda  reabsorpce glukózy v renálních tubulech. 90 % glukózy se běžně vstřebává transportérem SGLT2 (sodium glukose transporter 2) a jen asi 10 % pomocí SGLT1. SGLT1 se vyskytuje i v dalších orgánech, a proto byly vyvíjeny SGLT2 inhibitory s větší selektivitou. Tzv. glifloziny blokují právě selektivně přenašeč glukózy SGLT2 v ledvině. Glukóza se běžně za fyziologického stavu kompletně vstřebávána a glifloziny vstřebávání blokují. Ztráta činí až k 70 g glukózy za den při ztrátě asi 300 kcal/den. Dochází tak nejen k nezvýšení ztráty glukózy u diabetiků, ale dokonce i vyvolání ztráty glukózy při normoglykemii u nediabetiků.

    Výrazná selektivita vůči SGLT2 je důležitá, protože se chyběním vazby na SGLT1 snižují vedlejší účinky. Tím se zvyšuje glykosurie a dochází nejen k poklesu glykemie, ale i k energetickému deficitu. Ten je srovnatelný s léčbou orlistatem a je přítomný u všech vyvíjených SGLT2 inhibitorů. Glifloziny lze kombinovat se všemi skupinami antidiabetik. Velmi výhodná je např. kombinace s inzulinem, v níž dochází k poklesu potřeby inzulinu až o 30 % a současně i k poklesu hmotnosti. Tím je vyřešen zásadní problém inzulinové léčby u diabetu 2. typu, a to vzestup hmotnosti. Efekt na hmotnost je největší v monoterapii  a  nejmenší  v  kombinaci  s  inzulinem.  Lékaři mají často obavy z uroinfekce při zvýšené glykosurii, výskyt infekcí močových cest a genitálu je jen minimálně zvýšen. Situace je podobná jako u renální glykosurie, při níž infekce také častěji nevídáme. Prakticky současně se u nás dostávají do distribuce dva glifloziny empagliflozin a dapagliflozin. Do několika měsíců přibude další lék – kanagliflozin.

    Bylo provedeno mnoho diabetologických studií, podle nichž tyto glifloziny zároveň snižují i krevní tlak a triglyceridy. Působení na metabolický syndrom je tedy poměrně komplexní. Změny krevního tlaku jsou dlouhodobé a jsou prokazatelné u všech 3 látek ve všech kombinacích s antidiabetiky i v monoterapii.

    Někteří diabetologové považují glifloziny za látky, které jen zvyšují ztrátu glukózy u diabetiků a vedou k energetickému deficitu. Tak tomu ale není. Jak již bylo uvedeno, k vyvolání a zvýšení glykosurie dochází i u nediabetiků. Nedávná práce [7] však ukázala, že metabolický efekt gliflozinů je velmi komplexní. To je snadno vysvětlitelné. Tak jako dialýza odstraňuje uremický syndrom, tak renální ztráta glukózy filtruje a odstraňuje z těla toxicky působící glukózu a odstraňuje následky „syndromu hyperglykemie“. Proto je efekt tohoto chytře vymyšleného léku tak komplexní. Dochází ke změnám metabolizmu celého těla– zvyšuje se utilizace tuku na úkor cukru, zlepšuje s inzulinová senzitivita (tím pravděpodobně i klesá tonus sympatiku), snižuje s poměr inzulin/glukagon, zlepšuje se sekrece inzulinu a zvyšuje se sekrece glukagon like peptidu

    1 (GLP1). Nastupuje tak řada efektů, které mohou snižovat krevní tlak, ať je to zvýšení citlivosti na inzulin, pokles tonu sympatiku nebo vyšší sekrece GLP1.

    Redukce hmotnosti nastává prakticky ve všech studiích s glifloziny i v kombinaci s inzulinem. Graf 1 ukazuje redukci hmotnosti při monoterapii empagliflozinem ve srovnání se sitagliptinem [8]. Po empaglifloztinu hubne až 80 % pacientů, po sitagliptinu jen třetina (graf 1) [8]. Ve studii s přidáním empagliflozinu [9] k selhávající léčbě metforminem je rovněž dosahována redukce hmotnosti (graf 2).

    GRAF

    Závěr

    Dnes se výrazně rozšiřují možnosti léčby obézních diabetiků 2. typu. Nejjednodušší je podání tabletových forem antidiabetik snižujících hmotnost, které dnes představují glifloziny. Výhodné je to, že glifloziny lze kombinovat s dalšími antidiabetiky, a i zde pomáhají v redukci hmotnosti. To je významné např. u pacientů léčených inzulinem, kteří obvykle jinak tloustnou. U části pacientů lze volit léčbu injekčními inkretinovými analogy. Zbývá jen malá skupina pacientů, u nichž je opravdu třeba tlumit chuť k jídlu, ale pro tyto případy nám vhodný lék zatím chybí. Snad budou brzy schválena anorektika dostupná již několik let běžně v USA a ovlivní léčbu malé skupiny obézních diabetiků, u nichž je třeba hlavně tlumit chuť k jídlu. Většinu obézních diabetiků dnes již účinně léčit můžeme.

    Literatura

    1. Svačina Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Triton: Praha 2013. ISBN 978–80–7387–678–4.
    2. Svačina Š. Proč a jak působí inzulínové přípravky na hmotnost. Vnitr Lek 2014; 60(5–6): 448–453.
    3.Anderson JW. Orlistat for the management of overweight individuals and obesity: a review of potential for the 60 mg, over the counter dosage. Expert Opin Pharmacother 2007; 8(11): 1733–1742.
    4. Brashier DB et al. Lorcaserin: A novel antiobesity drug. J Pharmacol Pharmacother 2014; 5(2): 175–178.
    5. Xiong GL, Gadde KM.Combination phentermine/topiramate for obesity treatment in primary care: a review. Postgrad Med 2014; 126(2):110–116.
    6. Diamant M et al. Exenatide once weekly versus insulin glargine for type 2 diabetes (DURATION 3): 3 year results of an openlabel randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(6): 464–473.
    7. Ferrannini E et al. Metabolic response to sodiumglucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014; 124(2):499–508
    8. Roden M et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, doubleblind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(3): 208–219.
    9. Häring HU et al. Empagliflozin as addon to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24week, randomized, doubleblind, placebocontrolled trial. Diabetes Care 2014; 37(6): 1650–1659.

    prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

    svacinas@lf1.cuni.cz

    III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

    www.vfn.cz


    D
    oručeno do redakce 10. 9. 2014

    Přijato po recenzi 15. 10. 2014

     

    Komentáře nejsou povoleny.