• Česká internistická… || ZPRÁVY || Ohlédnutí za 19.…
  • Kongresy České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) se tradičně věnují jak souhrnu nejnovějších poznatků v oboru, tak prezentování původních výzkumných prací českých autorů, což z nich činí do velké míry i kongresy vědecké. O tom, že preventivní kardiologie je dnes bezpochyby atraktivní obor – což je jedině dobře, protože KV choroby jsou stále vedoucí příčinou úmrtí ve vyspělých zemích –, svědčí i letošní hojná účast ve Špindlerově Mlýně.

    Proč se vlastně v době internetu, facebooku či webcastů scházet osobně na jednom místě? Pro to má předseda ČSAT doc. Vrablík hned několik pádných argumentů: „Někdy se ta nejlepší vědecká či klinická spolupráce dohodne o přestávce na chodbě, ve výtahu nebo při dobrém obědě. Některé užitečné klinické nebo vědecké záležitosti nás napadnou až při přednášce těch, kteří toho museli přečíst – a někdy i prožít – mnohem více než my, aby o tom mohli přednášet. Také je skvělé se při našich přednáškách nechat okamžitě korigovat a inspirovat kolegy podobného zaměření. Proto letos ve Špindlerově Mlýně hostíme i odborníky z České obezitologické společnosti ČLS JEP. A konečně – není vůbec špatné se na závěr roku potkat s kolegy a zároveň přáteli, kteří čelí stejným pracovním problémům, získat radu, jak je řešit, nebo si alespoň přechodně ulevit jejich vzájemným sdílením.“

    Ve Špindlerově Mlýně jsou však každoročně na programu i další důležité věci: probíhá valná hromada a schůze výboru ČSAT a druhý kongresový den se uskutečňuje pracovní oběd spolupracovníků projektu MedPed, tedy center, která mají v péči pacienty se závažnými geneticky podmíněnými poruchami lipidového metabolismu, jako je především familiární hypercholesterolémie.

    Laureáti výročních cen ČSAT

    Výroční kongres je také příležitostí pro vyhodnocení soutěží vyhlášených odbornou společností. Tradiční je Cena České společnosti pro aterosklerózu za nejlepší publikovanou původní práci za uplynulý rok. Komise ČSAT letos zhodnotila celkem sedm zaslaných prací a vybrala tři, které získaly ocenění spojené s peněžitou odměnou v rozpětí 10 000 až 30 000 Kč. První místo získal MUDr. Peter Wohlfahrt, Ph.D., za práci Impact of General and Central Adiposity on Ventricular-Arterial Aging in Women and Men (JACC Heart Fail. 2014 Oct;2(5):489–99), druhé místo Ing. Vojtěch Škop, Ph.D., za práci Positive Effects of Voluntary Running on Metabolic Syndrome-Related Disorders in Non-Obese Hereditary Hypertriacylglycerolemic Rats (PLoS ONE 2015; 10(4):e0122768) a třetí místo obsadila MUDr. Alena Krajčoviechová za práci Tobacco Smoking Strongly Modifies the Association of Prothrombin G20210A with Undetermined Stroke: Consecutive Survivors and Population-Based Controls (Atherosclerosis 2015; 240:446–452). Jak již bylo řečeno, kongres ČSAT je do velké míry vědecký, proto nechyběla ani posterová sdělení, kterých bylo letos přijato 28, s moderovanou diskusí. O aktivní odpočinek účastníků kongresu se postaral MUDr. Martin Matoulek, Ph.D., jenž připravil v okolí Špindlerova Mlýna hned několik tras pro nordic-walking. Je potvrzeno, že pohyb je klíčovou součástí nefarmakologických opatření v boji proti civilizačním onemocněním včetně dyslipidémií. A kdo jiný než lipidologové by měli jít ostatním příkladem…

    LDL princip je potvrzen, na řadě je zkoumání aterogenních remnantních částic

    Rok 2015 byl v preventivní kardiologii, resp. lipidologii, opravdu mimořádný. Připomeňme nové analýzy výsledků významné studie IMPROVE-IT, která s konečnou platností etablovala někdejší LDL hypotézu na LDL princip a potvrdila roli nestatinového hypolipidemika ezetimibu ve snižování koncentrace LDL cholesterolu a KV rizika. Dále byly letos v EU schváleny přelomové léky pro pacienty se závažnými hypercholesterolémiemi – inhibitory PCSK9 evolokumab a alirokumab. A v neposlední řadě přibylo poznatků o roli dalších částic lipidového spektra při vzniku aterosklerózy.

    Úvodní přednáška 19. kongresu o ateroskleróze na téma „Co bylo, jest a (co ještě) bude důležité v oblasti aterosklerózy“ patřila předsedovi pořádající České společnosti pro aterosklerózu doc. MUDr. Michalu Vrablíkovi, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl, že existuje obrovské množství dat o tom, že snižování koncentrací LDL cholesterolu skutečně vede ke snižování kardiovaskulárního (KV) rizika, KV příhod a mortality – a naopak že vysoké koncentrace LDL cholesterolu vedou k rozvoji aterosklerózy a KV příhod. K tomuto poznání v posledních letech přispěly i genetické studie, které potvrdily, že snížení koncentrace LDL cholesterolu během života má pronikavý úměrný efekt na riziko cévních komplikací. Např. genetické varianty v genu pro protein konvertázu subtilisin/kexin (PCSK9) byly identifikovány jako ty, které nejvíce ovlivňují koncentrace LDL cholesterolu a tím i celoživotní riziko KV onemocnění. Účinek statinů na snížení rizika je dobře znám, ale teprve nedávno se prokázalo, že tutéž úlohu plní i blokáda intestinální absorpce cholesterolu ezetimibem. Na základě výsledků studie IMPROVE-IT se dosavadní LDL hypotéza transformovala v LDL princip „čím níže, tím lépe“. To znamená, že čím většího snížení LDL cholesterolu je dosaženo, tím větší je snížení kardiovaskulárního rizika. Platí to jak pro statinovou, tak nestatinovou terapii. „Kromě LDL cholesterolu máme ale i další lipoproteiny, které jsou aterogenní a všechny obsahují ApoB. I tyto částice hrají klíčovou roli v procesu aterosklerózy. Vystupují do popředí především v postprandiálním stavu, v němž se většina populace vyspělých zemí nachází po většinu bdělého dne,“ upozornil doc. Vrablík. U predisponovaných jedinců může v postprandiálním stavu docházet ke zmnožení nebezpečných remnantních lipoproteinů – úměrně tomu, jak narůstá koncentrace triglyceridů. „U osob s triglyceridémií vyšší než 5 mmol/l je koncentrace cholesterolu neseného remnantními lipoproteiny poměrně významnou frakcí celkové hypercholesterolémie,“ připomněl doc. Vrablík a dodal, že remnantní lipoproteiny jsou důležitým dodavatelem cholesterolu pro růst aterosklerotické léze. Pronikají endoteliální bariérou a mohou se přes scavengerové receptory dostávat do nitra makrofágů, kde umožňují vznik pěnových buněk. Letos byly publikovány práce ukazující, že remnantní cholesterol je prediktorem KV onemocnění a že dokonce lépe než samotný LDL cholesterol predikuje celkovou mortalitu. Platí, že čím vyšší je remnantní cholesterol, tím vyšší je celková mortalita. Koncentrace remnantního cholesterolu se nedá snadno změřit, protože dosud není ustaven žádný univerzální způsob měření. „Dánové však navrhli jednoduchou kalkulaci podobnou výpočtu non-HDL cholesterolu: od hodnoty celkového cholesterolu odečteme HDL cholesterol a LDL cholesterol měřený přímo. Výsledkem je hodnota remnantního cholesterolu,“ doporučil doc. Vrablík.

    Jaká panuje aktuální situace kolem antiaterogenního HDL cholesterolu? Doc. Vrablík přirovnal HDL částici k chameleonu, protože se může chovat jak proaterogenně, tak i antiaterogenně. „Úloha HDL částic v predikci kardiovaskulárního rizika je problematická, zdá se, že ji nijak nezpřesňuje – na rozdíl od LDL cholesterolu nebo triglyceridů. Když přidáme HDL k vypočítávání cévního rizika podle modelu SCORE, k čemuž jsme zhusta nabádáni, zjistíme, že naše výpočty se nikterak nezpřesní ve srovnání s modelem, který HDL nezohledňuje,“ konstatoval přednášející. Nedávná práce prezentovaná na sjezdu American Heart Association (AHA) v Orlandu ukázala na datech z kanadských studií s více než 600 000 analyzovaných osob, že vztah mezi cévním rizikem a koncentrací HDL cholesterolu lze vyjádřit křivkou ve tvaru písmene J. Nejnižší riziko u mužů i u žen leží v hodnotách HDL cholesterolu mezi 1,4–1,8 mmol/l. Naopak osoby s koncentracemi nad 2,4 mmol/l mají vysokou KV i onkologickou mortalitu a celkovou úmrtnost. „S HDL cholesterolem se to tedy má jinak, než jsme si dosud mysleli. Vysoké hodnoty nás automaticky nechrání a dostáváme se do éry, kdy budeme hledat optimální koncentraci vysoce funkčních HDL částic,“ shrnul situaci kolem HDL cholesterolu doc. Vrablík. S tím souvisí i otázka ovlivňování HDL cholesterolu. Stále méně se hovoří o inhibitorech CETP, ačkoli stále běží studie REVEAL s anacetrapibem a hledají se i další molekuly ze skupiny inhibitorů CETP, které by zvyšovaly koncentrace HDL cholesterolu až o 180 % a současně snižovaly LDL cholesterol. Jak podotkl doc. Vrablík, šance, že by se inhibice CETP dostala do klinické praxe jako průlomový koncept, je malá. Své poslední slovo však zatím neřekl ani ezetimib, ani fibráty. Například data z poslední doby s fenofibrátem ukazují, že pokud je koncentrace LDL cholesterolu relativně kompenzovaná, ale přetrvávají vysoké koncentrace remnantních lipoproteinů s elevací non-HDL cholesterolu, přináší fenofibrát v kombinaci se simvastatinem nejvyšší zisk.

    Zaměření současné lipidologie na remnantní částice je zřejmé: v laboratořích se líhne revoluční, byť staronový koncept agonizace PPAR-alfa receptorů. Léčba novou experimentální látkou s označením K877 snižuje koncentrace remnantních lipoproteinů a jimi neseného cholesterolu (překvapivě za současného zvýšení LDL cholesterolu), přičemž výsledkem je snížení srdečně-cévního rizika. Ale i v klinické praxi již lze intervenovat účinněji než dosud: příkladem je lomitapid, látka, která blokuje lipidaci všech částic, tedy i non-LDL remnantních částic. Může být přínosem u závažných případů, např. u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií. Nevýhodou lomitapidu je horší dostupnost, protože nemá stanovenu úhradu od zdravotních pojišťoven. Světem samozřejmě hýbe biologická léčba hypercholesterolémie. Patří sem anti-sense terapie mipomersenem (která je schválena jen v USA) a inhibice PCSK9. Obě terapie dramaticky snižují koncentrace LDL cholesterolu, ale také non-HDL cholesterolu, apoB, aterogenního lipoproteinu(a) a triglyceridů. Výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem a většina pacientů dosahuje ambiciózních cílových hodnot. Velice slibné jsou výsledky prvních metaanalýz, podle nichž po léčbě inhibitory PCSK9 klesají koncentrace LDL cholesterolu u pacientů s familiární hypercholesterolémií, ale i u dalších obtížně léčitelných osob až o 70 %. To by znamenalo velký terapeutický průlom, protože až 80 % osob v sekundární prevenci stále nedosahuje cílových hodnot. Podle metaanalýz inhibice PCSK9 rovněž významně snižuje výskyt KV příhod a KV mortalitu, a to již po relativně krátké době léčby. Poslední slovo k tomuto zásadnímu ukazateli vyřknou mortalitní studie, které zatím probíhají. V ČR jsou od letošního roku schváleny dva inhibitory PCSK9, evolokumab a alirokumab. Za zmínku související s pohledem do blízké budoucnosti pak stojí koncept umlčování RNA. Tento způsob léčby by měl zabránit translaci genu pro PCSK9 a stačilo by ji podávat podkožně jednou za tři až čtyři měsíce. Umlčování RNA by mělo ovlivňovat koncentrace cholesterolu podobně jako podávání monoklonálních protilátek.

    Diabetogenní účinky statinů: situace není tak horká, jak vypadá

    Vliv léčby statiny na vznik diabetu je stále velice diskutované téma. V odborné literatuře i v laických médiích se periodicky objevuje a nouze není především o jednostrannou interpretaci problematiky, která vyznívá v důsledku tak, že milióny pacientů jsou ohroženy diabetem kvůli léčbě statiny. Jak je to doopravdy, to se rozhodl ve Špindlerově Mlýně vysvětlit prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., primář oddělení klinické biochemie FN u sv. Anny v Brně.

    Metaanalýzy klinických statinových studií skutečně potvrzují, že silnější statiny jako atorvastatin, simvastatin nebo rosuvastatin zvyšují riziko nově vzniklého diabetu, a to o cca devět procent. Podle prof. Sošky však studie ani metaanalýzy neodpovídají na zásadní otázku, jak se měnila glykémie pacientů v průběhu sledování. „Po dlouhém pátrání jsem našel studii, která analyzovala registrová data od více než 340 000 pacientů, z nichž 70 000 užívalo statiny a 20 000 mělo už v době zahájení studie diabetes. Zjistilo se, že u osob, které diabetes neměly, se glykémie při léčbě statiny zvýšila o 0,39 mmol/l. U těch, co diabetes neměly a statiny neužívaly, se zvýšila o 0,28 mmol/l. Na účet statinů tak připadá zvýšení glykémie o pouhou jednu destinu mmol/l,“ vysvětlil prof. Soška a dodal, že u pacientů, kteří již diabetes měli, se při léčbě statiny glykémie zvýšila o 0,4 mmol/l. Jinými slovy lze říci, že statiny sice zvyšují glykémii, ale ne o mnoho (asi o desetinu až pět desetin mmol/l). Podle slov prof. Sošky jde o zvýšení glykémie, které u pacientů s diabetem, pokud je zaznamenáno, obyčejně ani nevede ke změně léčby diabetu. Dalším argumentem je analýza studie JUPITER, v níž byli srovnáváni pacienti v primární prevenci léčení buď rosuvastatinem 40 mg, nebo placebem. Bylo zjištěno, že osoby, které měly již v době zahájení studie prediabetes, metabolický syndrom či byly jinak rizikové, zaznamenaly během statinové léčby 28% nárůst rizika nově vzniklého diabetu. Ovšem ve skupině osob, které na počátku sledování neměly žádné rizikové faktory pro diabetes, vznik diabetu zaznamenán nebyl. Jiná analýza studie JUPITER ukázala, že jak osoby na léčbě rosuvastatinem, tak ty, které rosuvastatin neužívaly, onemocněly diabetem, pokud již v době zahájení studie měly prediabetes (tedy hodnoty glykémie nalačno od 5,6 mmol/l). „Při léčbě statiny se tedy dělo to, že osoby v prediabetu překročily arbitrární hodnotu 7 mmol/l a byly diagnostikovány jako nemocní s diabetem. Změní to ale zásadně jejich prognózu? To je málo pravděpodobné,“ myslí si prof. Soška. Statiny tedy pouze urychlily nástup diabetu, časově vzato podle výsledků studie JUPITER přibližně o pět týdnů, u pacientů, kteří by stejně vzhledem ke svým rizikovým faktorům k diagnóze diabetu dospěli. Podle přednášejícího je tedy tvrzení, že statiny způsobují diabetes, poněkud zavádějící. Příkladem podobně matoucí interpretace výsledků může být i letos publikovaná finská studie, která poukázala na 46% nárůst diabetu u pacientů léčených statiny. „Tento nárůst jsou ovšem relativní rizika, ve skutečnosti pouze tři osoby ze dvou stovek sledovaných dostaly diabetes. Studie měla navíc řadu limitací, například byla observační a obě srovnávané skupiny pacientů měly odlišné charakteristiky,“ vysvětlil prof. Soška a doplnil, že podle vstupní glykémie osob, které užívaly statiny (6,1 mmol/l), skoro všechny tyto osoby spadaly do kategorie prediabetu. Dalším metodologickým nedostatkem studie bylo to, že vyšetření na přítomnost diabetu byla jiná v úvodu studie a jiná na konci sledování, kdy přibyl jako parametr glykovaný hemoglobin, který pokud by byl použit již na začátku jako vstupní kriterium, by ze studie přímo vyloučil velkou část pacientů. Lze tedy shrnout, že statiny jen těžko způsobí diabetes u pacienta, který pro toto metabolické onemocnění nemá předpoklady v podobě rizikových faktorů včetně prediabetu. Léčba statiny může způsobit zvýšení glykémie o cca 0,1–0,5 mmol/l. Má toto zvýšení dopad na KV riziko? Zřejmě nikoli, vysoce rizikovým osobám léčba statiny jen o několik málo týdnů urychlí překročení arbitrární hranice pro diagnózu diabetu ve srovnání se situací, kdy by tyto osoby statiny neužívaly.

    Studie VATARO – je stále ještě možné zlepšovat prevenci KV onemocnění?

    „Žijeme v době medicíny založené na důkazech a výsledky klinických studií hýbou tím, co každodenně v praxi děláme. Je to pro nás velice přínosné, ale měli bychom si uvědomovat, že součástí evidence-based medicine jsou i názory odborníků a vlastní klinická zkušenost a rozvaha,“ uvedla svou přednášku o výsledcích studie z reálné klinické praxe MUDr. Michaela Šnejdrlová, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Dodala to, co si prý klinici běžně uvědomují: randomizované kontrolované studie poskytují důležitá data o výsledcích léčby, která není možné nasbírat a vyhodnotit v klinické praxi, na druhou stranu jde ale o informace, které byly získány zpravidla u velice selektované populace nemocných, jež tvoří jen malou část pacientů ve skutečných ordinacích. „Proto jsme realizovali studii VATARO dokumentující léčbu a její výsledky v reálné klinické praxi. Vychází ze studie VARO, která sledovala téměř tři tisíce pacientů léčených valsartanem, amlodipinem a rosuvastatinem. Polovina nemocných byla v primární, druhá polovina v sekundární prevenci. Výsledky studie VARO ukázaly, že kardiovaskulární riziko dále snižovat jde a že v praxi stále existuje prostor pro zlepšení,“ řekla MUDr. Šnejdrlová. Navazující studie VATARO vyměnila doporučenou (nikoli přikázanou) léčbu valsartanem za telmisartan. Amlodipin a rosuvastatin byl ponechán. Část pacientů, pokud pokračovala ze studie VARO, nadále užívala valsartan. Sledovány byly běžné ukazatele, jako např. krevní tlak, puls, hmotnost, lipidogram a glykémie. KV riziko bylo hodnoceno bazálně, po třech a šesti měsících. Pacientů byly přibližně 3000 a dvě třetiny z nich byly léčeny v rámci primární KV prevence. „Během krátké doby, tedy již po třech měsících léčby, se podařilo statisticky významně upravit hodnoty lipidů a krevního tlaku a byl zaznamenán signifikantní pokles skóre kardiovaskulárního rizika po třech i po šesti měsících,“ shrnula hlavní poznatky studie VATARO přednášející. Dodala, že pacienti, kteří pokračovali ze studie VARO do VATARO, dosáhli ještě většího zlepšení, což pravděpodobně svědčí o příznivém vlivu edukace jak samotných nemocných, tak lékařů. Lze tedy konstatovat, že výsledky z reálné klinické praxe jsou povzbudivé: kardiovaskulární riziko je možné dostupnými prostředky stále (a relativně rychle) účinně snižovat. Jako hlavní překážky dosahování kompenzace autoři zmiňují nedostatečnou compliance na straně pacienta, na straně lékaře pak méně důslednou edukaci nemocných a méně důslednou léčbu. Rezerva je např. v nasazování maximálních dávek léků či ve využívání kombinační léčby.

     

     

     

    Komentáře nejsou povoleny.