• Česká internistická… || Časopis VL - článek… || PEGASUS – Tikagrelo…
  • Jindřich Špinar1,3, Lenka Špinarová2, Jiří Vítovec2
    1 Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC
    2
    I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno, přednostka prof. MUDr. Lenka Špinarová, CSc., FESC
    3
    Mezinárodní centrum klinického výzkumu – FN u sv. Anny Brno

    Souhrn
    Předpoklad: Tikagrelor je inhibitor receptoru P2Y12 a má prokázaný účinek na snížení ischemických příhod 1 rok po akutním infarktu myokardu. Jeho efekt v delším časovém období nebyl znám. Metodika: Zařazeno bylo 21 162 ne­ mocných s anamnézou infarktu myokardu 1–3 roky před randomizací, která byla v poměru 1 : 1 : 1 na skupiny: tika­grelor 2krát 90 mg : tikagrelor 2krát 60 mg : placebo. Všichni nemocní museli být léčeni malou dávkou kyseliny ace­ tylsalicylové. Pacienti byli sledováni 33 měsíců. Primární cíle byly: kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Primárním bezpečnostním cílem bylo krvácení. Výsledky: Obě dávky tikagreloru signifi­ kantně snížily primární kombinovaný cíl za 3 roky – 7,85 % tikagrelor 2krát 90 mg, 7,77 % tikagrelor 2krát 60 mg a 9,04 % placebo (HR pro tikagrelor 2krát 90 mg vs placebo 0,85; 95% CI 0,75–0,96; p = 0,0080; HR pro tikagrelor 2krát 60 mg vs placebo 0,84; 95% CI 0,74–0,95; p = 0,0043). TIMI velké krvácení bylo vyšší u tikagreloru (2,60 % pro 2krát 90 mg, 2,30 % pro 2krát 60 mg a 1,06 % pro placebo, p < 0,001 pro obě dávky). Smrtelné intrakraniální krvá­ cení bylo 0,63 %, 0,71 % a 0,60 % (NS). Závěr: Léčba tikagrelorem více než 1 rok po infarktu myokardu snižuje riziko úmrtí infarktu myokardu, cévní mozkové příhody s mírným zvýšením rizika velkých krvácení.

    Klíčová slova: infarkt myokardu – sekundární prevence – tikagrelor

    PEGASUS – Ticagrelor in secondary prevention on patients after a myocardial infarction

    Summary
    Background: Ticagrelor is a P2Y12 receptor antagonist that has been shown to reduce ischemic events for up to a year after an acute coronary syndrome. The efficacy and safety of long­term ticagrelor therapy beyond 1 year after a myocardial infarction is unknown. Methods: We randomized 21,162 patients with a history of myocardial in­ farction within the prior 1–3 years in a double­blind 1 : 1 : 1 fashion to ticagrelor 90 mg twice daily, ticagrelor 60 mg twice daily, or placebo, all with low­dose aspirin, and followed them for a median of 33 months. The primary effi­ cacy endpoint was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. The primary safety end­ point was TIMI major bleeding. Results: Both doses of ticagrelor significantly reduced the primary combined effi­ cacy endpoint compared to placebo with Kaplan­Meier rates at 3 years of 7.85 % with ticagrelor 90 mg, 7.77 % with ticagrelor 60 mg, and 9.04 % with placebo (HR for ticagrelor 90 mg vs placebo 0.85, 95% CI 0.75–0.96, p = 0.0080; HR for ticagrelor 60 mg vs placebo 0.84, 95% CI 0.74–0.95, p = 0.0043). Rates of TIMI major bleeding were higher with ticagrelor (2.60 % for 90 mg, 2.30 % for 60 mg and 1.06 % for placebo, p < 0.001 for each dose against placebo); the rates of intracranial hemorrhage or fatal bleeding were 0.63 %, 0.71 % and 0.60 % in the 3 arms, respectively. Con­ clusions: Treatment of patients more than 1 year after a myocardial infarction with ticagrelor reduces the risk of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, and increases the risk of major bleeding.

    Key words: myocardial infarction – secondary prevention – ticagrelor

    Úvod
    Infarkt myokardu je stále jednou z velmi závažných dia­gnóz. Díky systému primární péče stále více lidí přežívá, ale jsou ve významném ohrožení recidivy. Proto je na tyto nemocné cíleně zaměřena intenzivní sekundární prevence. Jedním ze základních mechanizmů další is­ chemické příhody je aktivace destiček – tvorba trombu. Kyselina acetylsalicylová má prokázanou účinnost na snížení trombotických příhod, proto je doporučována po infarktu myokardu pro dlouhodobou léčbu. Přidání tikagreloru – inhibitoru receptoru P2Y12 vedlo ke sní­ žení trombotických příhod do 1 roku po akutním in­ farktu myokardu např. ve studii PLATO [1–3]. Na základě těchto výsledků jsou inhibitory receptoru P2Y12 dopo­ ručovány po dobu 12 měsíců jak v amerických, tak v ev­ ropských doporučeních [4–7].
    Na základě těchto údajů byla naplánována studie PE­ GASUS­TIMI 54, která testovala hypotézu, že přidání ti­ kagreloru k malé dávce kyseliny acetylsalicylové sníží výskyt kardiovaskulárních příhod u stabilních pacientů po infarktu myokardu. Testovány byly dvě dávky, a to 2krát 60 mg a 2krát 90 mg [8].

    Metodika
    Studie PEGASUS­TIMI 54 byla dvojitě slepá, randomizo­vaná mezinárodní studie prováděná v 1 161 centrech v 31 zemích včetně České republiky. Zařazeni mohli být nemocní 1–3 roky po infarktu myokardu s dalším vy­ sokým rizikem, jako je věk nad 65 let, diagnostikovaný a léčený diabetes mellitus, předchozí infarkt myokardu, vícečetné postižení na koronarografii či kreatinová clea­ rance < 60 ml/min. Mezi nepovolenou medikaci patřily jiné inhibitory receptoru P2Y12, antikoagulační léčba, di­pyridamol a další. Kontraindikací byla též nutnost dia­lýzy či předchozí ischemická cévní mozková příhoda. Kontraindikací bylo také závažné krvácení v anamnéze. Doprovodnou mediací byla kyselina acetylsalicylová v dávce 75–150 mg. Pokud pacient během studie musel podstoupit chirurgický nekardiální výkon, byla medi­ kace 5 dní před zákrokem vysazena a nasazena co nej­ dříve po zákroku.
    Primárním kombinovanýmé cílem byla kombinace kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Sekundárním cílem byla celková mortalita. Primárním bezpečnostním cílem bylo krvá­ cení hodnocené TIMI klasifikací jako velké [9,10].

    Výsledky
    Randomizováno bylo 21 162 nemocných v době odříjna roku 2010 do března roku 2013. Základní charakte­ristiku nemocných ukazuje tab. 1.
    Průměrná doba od posledního infarktu byla 1,7 let, in­ farkty s ST elevacemi tvořily nadpoloviční většinu. Většina pacientů (83 %) byla léčena primární angioplastikou, u 59 % bylo postižení více tepen. Tab. 1 ukazuje velmi kvalitní far­ makologickou léčbu splňující současná doporučení.
    20 942 nemocných (99,0 %) dostalo alespoň jednu dávku studijního léku, během studie ukončilo léčbu 32,0 % při dávce 2krát 90 mg, 28,7 % při dávce 2krát 60 mg a 21,4 % na placebu (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Medián sledování byl 33 měsíců, což v součtu dělá 56 004 pacientských roků.

    Tab 1

    Výsledky
    Obě dávky tikagreloru statisticky významně snížily pri­mární kombinovaný cíl (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a ischemická mozková příhoda), výskyt byl 7,85 % při dávce 2krát 90 mg, 7,77 % při dávce 2krát 60 mg a 9,04 % na placebu (p = 0,008 placebo vs 2krát 90 mg a p = 0,004 placebo vs 2krát 60 mg). Účinek tika­ greloru byl konzistentní na každý z primárních dílčích cílů, u obou dávek byl výskyt primárního cíle 7,81 %, výskyt kardiovaskulárního úmrtí 2,90 % vs 3,39 % u pla­ ceba (p = 0,57), infarkt myokardu 4,47 % vs 5,25 % (p = 0,0055) a výskyt CMP 1,54 % vs 1,94 % (p = 0,034) (tab. 2).

    Tab 2
    Nebyl pozorován žádný rozdíl podle věku, pohlaví, typu infarktu myokardu či dávky kyseliny acetylsalicy­ lové.
    Primární bezpečnostní cíl – TIMI velké krvácení byl vyšší u obou dávek tikagreloru s výskytem po 3 letech 2,60 % u dávky 2krát 90 mg, 2,30 % u dávky 2krát 60 mg a 1,06 % u placeba (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). TIMI malé krvácení bylo podobné u obou dávek i u pla­ ceba (tab. 3). Výskyt smrtelného krvácení byl < 1 % a ne­ lišil se mezi skupinami. Předčasné ukončení pro krvá­ cení bylo častější na aktivní léčbě 7,8 % pro 2krát 90 mg, 6,2 % pro 2krát 60 mg a 1,5 % pro placebo.
    Dušnost byla častější u obou dávek a pro dušnost významněji častěji byla léčba ukončena u pacientů s oběma dávkami 6,5 % vs 4,5 % vs 0,8 % (p < 0,001 pro obě dávky). Celkový výskyt dušnosti za 3 roky byl 18,9 % pro dávku 2krát 90 mg, 15,8 % pro dávku 2krát 60 mg a 6,4 % v placebové větvi (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Většiny dušností byla charakteri­ zována jako lehká (59 %) nebo střední (37 %). Závažná dyspnoe byla udána jen v 0,4 % za 3 roky. Nebyly pozo­ rovány žádné nežádoucí účinky hepatotoxické, nefro­ toxické ani bradyarytmické

    Tab 3

    Diskuse
    Pacienti po srdečním infarktu zůstávají ve velkém riziku další koronární příhody po dlouhou dobu. Studie PE­ GASUS prokázala, že inhibitor P2Y12 tikagrelor přidaný k malé dávce kyseliny acetylsalicylové snižuje signifi­ kantně výskyt kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myo­ kardu a cévní mozkové příhody. Účinek tikagreloru je konzistentní u všech podskupin.
    Ohledně délky antiagregační terapie se vedou dlouhé diskuse. Některé zpětné analýzy ukazují, že pro­ dloužení duální antiagregace by mohlo být prospěšné, a to přesto, že studie s klopidogrelem toto nepotvr­ dila [11]. Krátce po této práci byla publikována analýza studie CHARISMA prokazující efekt na snížení ischemic­ kých příhod, přesto ale současná doporučení udávají doporučenou délku podávání pro P2Y12 receptorové antagonisty 1 rok po akutním infarktu myokardu [4–6]. Výsledky studie PEGASUS­TIMI 54 nyní přinášejí jasný průkaz prospěchu z dlouhodobého podávání tikagre­ loru u pacientů s předchozím akutním koronárním syn­ dromem, a to na kardiovaskulární mortalitu. Podobné výsledky přinesla i studie DAPT u pacientů po implan­ taci koronárního stentu, jimž byl P2Y12 blokátor podá­ ván 12–30 měsíců po stentu společně s malou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Po ukončení léčby ve studii DAPT se ale brzy ukázaly nežádoucí účinky potvrzující, že nemocní by neměli přerušovat duální antiagregační léčbu a měli by v ní pokračovat i po 12 měsících. Obě studie – PEGASUS­TIMI 54 i DAPT potvrdily, že prodlou­ žené podávání inhibitoru receptoru P2Y12 vede ke sní­ žení ischemických příhod, ale za cenu zvýšeného rizika krvácení u nemocných s koronárním onemocněním.
    Tikagrelor zvyšuje TIMI velké krvácení, krvácení vy­ žadující transfuzi i krvácení vedoucí k ukončení léčby. Výskyt závažných krvácení, ireverzibilních či smrtelných je ale < 1 % za 3 roky ve všech 3 větvích studie. Je třeba ale připomenout, že protokol vyloučil nemocné s re­ centním krvácením, předchozí cévní mozkovou přího­ dou či s perorální antikoagulací. Proto by bezpečnostní hledisko nemělo být aplikováno na celou populaci.
    Obě dávky tikagreloru způsobovaly dušnost, větši­ nou krátce po zahájení léčby, ale tato dušnost nebyla natolik závažná, aby vedla k ukončení léčby ve srovnání s placebem. Tento výskyt ve studii PEGASUS­TIMI 54 byl ale vyšší než ve studii PLATO, možná proto, že investigá­ toři již cíleně dušnost sledovali [3]. Jiným vysvětlením je, že v akutní fázi je dušnost považována za přirozenou součást zdravotního stavu, zatímco u stabilních nemoc­ ných se již očekává méně. Zda dušnost byla projevem srdečního selhání anebo se jedná o nežádoucí účinek léku při hromadění adenosinu, není zatím známo a bude pravděpodobně předmětem dalších analýz.
    Obě dávky tikagreloru – 2krát 60 mg i 2krát 90 mg – byly stejně účinné na primární účinnostní cíl, avšak menší počet ukončení a lepší tolerance byla pozoro­ vána po nižší dávce. Obě dávky byly testovány jako při­ dány k malé dávce kyseliny acetylsalicylové, což je plně v souladu s doporučeními pro stabilní ischemickou chorobu srdeční [14,15].

    Závěr
    Přidání 2krát 90 mg tikagreloru nebo 2krát 60 mg tika­greloru k malé dávce kyseliny acetylsalicylové snižo­ valo riziko kardiovaskulárního úmrtí, srdečního infarktu či cévní mozkové příhody u nemocných s infarktem myokardu před 1–3 lety. Počet TIMI velkých krvácení byl vyšší při léčbě tikagrelorem [16]. Když dáme dohro­ mady tato data s daty o použití tikagreloru v akutní fázi infarktu myokardu a následných 12 měsíců, můžeme vyslovit doporučení pro dlouhodobé užívání tikagre­ loru u nemocných s vysokým rizikem po infarktu myo­ kardu, kteří ale nemají vysoké riziko krvácení.

    Literatura

    1. Scirica BM, Cannon CP, Emanuelsson H et al. The incidence or arrhythmias and clinical arrhythmias events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO trial. JACC 2010; 55(10s1): A108.E1006­A108.E1006. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/1016/S0735–1097(10)61007–8>.
    2. Špinar J, Vítovec J. Ticagrelor a studie PLATO. Kardiol Rev Int Med 2011; 13(4): 254–257.
    1. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045–1057.
    1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG et al. 2014 AHA/ACC Guide­ line for the Management of Patients With Non­ST­Elevation Acute Co­ ronary Syndromes: Executive Summary: A Report of the American Co­ llege of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 130(25): 2354–2394.
    2. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the man­ agement of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST­segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST­segment elevation of the European Society of Cardio­ logy (ESC). Eur Heart J 2011; 32(23): 2999–3054.
    3. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD et al. 2013 ACCF/AHA Gui­ deline for the Management of ST­Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/Ameri­ can Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127(4): e362­e425. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ CIR.0b013e3182742cf6>.
    1. Steg PG, James SK, Atar D et al. Task Force on the management of ST­segment elevation acute myocardial infarction of the European So­ ciety of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST­segment eleva­ tion. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569–2619.
    2. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al. PEGASUS investigators. Long­ term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372(19):1791–1800. Dostupné z DOI: <http://dx.doi. org/10.1056/NEJMoa150087>.
    1. Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E et al. Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin­Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS­TIMI 54) trial. Am Heart J 2014; 167(4): 437–444.e5. Dostupné z DOI: <http:// dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2013.12.020>.
    1. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL et al. Standardized Bleeding Defini­ tions for Cardiovascular Clinical Trial. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011; 123(23) 2736–2747.
    1. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354(16): 1706–1717.
    2. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49(19): 1982–1988.
    3. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug­eluting stents. N Engl J Med 2014; 371(23): 2155–2166.
    1. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/ PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of pa­ tients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physi­ cians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardio­ vascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiogra­ phy and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2012; 126(25): e354­e471. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ CIR.0b013e318277d6a0>.
    1. Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34(38): 2949–3003.

    prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, jspinar@fnbrno.cz
    Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, www.fnbrno.cz

    Doručeno do redakce 15. 3. 2015

    Přijato po recenzi 30. 3. 2015

     

    Komentáře nejsou povoleny.