Terezie Pelikánová
Centrum diabetologie IKEM Praha, přednostka prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

Souhrn
Hypoglykemie provází pravidelně léčbu diabetika 2. typu, pokud jsou v léčbě použity inzulin nebo deriváty sulfo­nylurey. Kromě toho, že hypoglykemie jsou nejdůležitější překážkou, která znemožňuje dosáhnout žádoucí kom­ penzace cukrovky, má hypoglykemie řadu závažných klinických důsledků. Dlouhotrvající těžká hypoglykemie může vést k náhlému úmrtí, kardiovaskulární příhodě či nevratnému poškození mozku. Klinicky významné jsou však i lehké či asymptomatické hypoglykemie, které významně negativně ovlivňují kvalitu života nemocného. Vy­užití moderních technologií pro kontinuální monitoraci glykemií ukázalo, že výskyt asymptomatických hypoglyke­mií je o mnoho vyšší, než jsme se domnívali a že se jedná zejména o hypoglykemie noční. Hypoglykemie jsou spo­ jeny se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a počtu návštěv lékaře. Noční hypoglykemie mají negativní dopad na spánek, mohou snížit kognitivní funkce a pracovní výkonnost nemocného další den. Prevence hypoglykemií je proto jedním ze základních cílů léčby diabetu a nízké riziko hypoglykemií patří mezi hlavní poža­davky, které klademe na nově vyvíjená antidiabetika. Zanedbatelné riziko hypoglykemií, které je srovnatelné s pla­cebem jak v monoterapii, tak i ve většině kombinací s dnes dostupnými antidiabetiky, dokládají data ze studií pro­ vedených s empagliflozinem. Ukazují, že nízké riziko hypoglykemií je jednou z výhod gliflozinů, které jsou novou lékovou skupinou s unikátním mechanizmem účinku a které se relativně nedávno objevily na našem trhu.

Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu – glifloziny – hypoglykemie

Will the new SGLT2 inhibitor empagliflozin help us reduce the risk of hypoglycemia?

Summary
The treatment of patients with type 2 diabetes is typically accompanied by hypoglycemia, if insulin or deriva­tives of sulfonylurea are used within the treatment. Apart from the fact that hypoglycemias are the major obsta­ cle to achieving the desirable compensation of diabetes, hypoglycemia also has a number of serious clinical conse­ quences. A long term serious hypoglycemia may lead to a sudden death, heart attack or irreversible brain damage. Clinically significant are also the light or asymptomatic hypoglycemias which in a considerably negative way affect the patient’s quality of life. The use of modern technologies in continuous monitoring of glycemias has shown that the occurrence of asymptomatic hypoglycemias is much higher than we anticipated and that they largely involve nocturnal hypoglycemia. Hypoglycemia is associated with an increased level of depression, anxiety, dissatisfaction with the treatment and with a greater number of physician office visits. Nocturnal hypoglycemia has a negative impact on the quality of sleep, it may impair cognitive functions and performance efficiency next day. The preven­ tion of hypoglycemia is therefore one of the basic goals of diabetes treatment and the low risk of hypoglycemia is among the main requirements that we place on the newly developed antidiabetic drugs. The negligible risk of hy­ poglycemia, which is comparable to placebo both in monotherapy and in most combinations with the antidiabetic drugs available today, is evidenced by the data from the studies undertaken with empagliflozin. It shows that the low risk of hypoglycemia is one of the benefits of gliflozins, the new group of medications with a unique mecha­nism of effect which has quite recently appeared on our market.

Key words: diabetes mellitus type 2 – gliflozins – hypoglycemia

Úvod
Klinické důsledky hypoglykemií, které jsou standardním průvodcem života diabetika, jsou v posledních letech živě diskutovaným tématem v diabetologii. Více zájmu se hypoglykemiím věnuje v souvislosti s novými techno­ logiemi kontinuálního monitoringu glykemií, které rozši­ řují možnosti jejich diagnostiky, ale zejména v souvislosti s vývojem nových perorálních antidiabetik, jejichž podá­ vání riziko hypoglykemií nezvyšuje.

Definice hypoglykemie
Hypoglykemií obvykle rozumíme soubor klinických pří­znaků, které jsou vázané na nízkou hladinu glykemie, a které mizí po podání glukózy. Definice obsahuje atri­but klinický a biochemický, přičemž přesné stanovení kritické hladiny glukózy, při které budeme hovořit o hy­poglykemii, je velmi diskutabilní. Stejně tak je modifiko­ vána přítomnost klinických příznaků a jejich závažnost řadou vlivů, jako je rychlost poklesu glykemie, délka trvání hypoglykemie, „adaptace“ na dlouhodobou hy­ perglykemii a celkový stavem organizmu.
Příznaky hypoglykemie obvykle rozdělujeme na sympatoadrenální a neuroglykopenické. U zdravého člověka dochází v průběhu poklesu glykemie zhruba na hodnoty 3,9 mmol/l a 3,6 mmol/l k aktivaci kontraregulačních hor­ monů, jako je glukagon a adrenalin, k nimž se postupně přidává i růstový hormon a kortizol. Sympatoadrenální příznaky se objevují při hladinách glykemie okolo hod­ noty 3,3 mmol/l a příznaky neuroglykopenie obvykle až při poklesu glykemie pod hodnotu 2,8 mmol/l.
Podle doporučení Americké diabetické asociace je obvyklou dolní hranicí pro normální glykemii hodnota
3,9 mmol/l [1]; pro definici závažné hypoglykemie není v literatuře jednotný názor a častou hranicí, která se po­ užívá, je hodnota < 3,1 mmol/l nebo < 2,9 mmol/l [1,2]. V české literatuře je obvyklou hranicí, při níž hovoříme o hypoglykemii, glykemie v žilní plazmě < 3,3 mmol/l [3,4]. V definicích se opíráme o hodnoty v žilní plazmě měřené standardní laboratorní metodou, ale pro běžnou klinickou praxi je důležité, že domácí měření glukometrem včetně kontinuálního monitoringu glykemií je zatíženo technic­ kou chybou. Odchylka přesnosti měření glukometrem se pohybuje okolo 15 % a u starších přístrojů až okolo 20 % (ovšem i tyto starší přístroje nemocní používají). Také ka­librace přístroje pro kontinuální monitoring glykemií se provádí podle měření na glukometru. Při hodnotě glyke­mie < 6 mmo/l je přípustná chyba asi ± 0,8 mmol/l, což prakticky znamená, že při skutečné glykemii 4,5 mmo/l může glukometr ukázat hodnoty 3,7–5,3 mmol/l. To vše je třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků a při diagnos­tice hypoglykemie opakovat měření nejméně 2krát.
Podle klinické symptomatologie rozdělujeme hypo­glykemie na symptomatické a asymptomatické.
V rámci symptomatických hypoglykemií rozlišujeme těžké, lehké dokumentované, lehké pravděpodobné a „domnělé“.

  • Těžká hypoglykemie je spojena s vážnou alterací vědomí a je nutná pomoc druhé osoby.
  • Lehká hypoglykemie znamená, že nemocný je scho­pen ji sám zvládnout.
    • Lehká dokumentovaná hypoglykemie předpo­kládá, že zároveň byla potvrzena hodnota glyke­mie < 3,9 mmol/l.
    • Pravděpodobná lehká hypoglykemii – hovoříme o ní, pokud nebyla glykemie stanovena
  • Domnělá (relativní) hypoglykemie. Klinické příznakyhypoglykemie se mohou dostavit i při hodnotách gly­ kemie > 3,9 mmol/l, často v rozmezí 8–10 mmol/l. Roli hraje rychlost poklesu glykemie či „adaptace“ na dlou­hodobou hyperglykemii. S domnělou hypoglykemií se často setkáváme u obézních dlouhodobě dekom­ penzovaných nemocných trpících diabetem 2. typu (DM2T), u nichž komplikuje pokusy o redukci tělesné hmotnosti a snahy o zlepšení kompenzace.
  • Asymptomatická hypoglykemie. Nemocný nemá žádné klinické příznaky a je ověřena glykemie < 3,9 mmol/l. Záchyt těchto hypoglykemií roste s používáním kontinu­ álních monitorací glykemie (continuous glucose moni­ toring – CGM). Otázkou je, zda není pro praktické účely hranice 3,9 mmol/l zbytečně přísná a zda by nebylo vhodnější volnější kritérium, např. 3,3 mmol/l.

Podle denní doby výskytu rozlišujeme hypoglykemie „denní“ a „noční“. Noční hypoglykemie jsou hypogly­kemie registrované mezi 24. hodinou a 6. hodinou ráno.

Klinický význam hypoglykemií
Bariéra v intenzifikaci léčby
Hypoglykemie jsou nejdůležitější limitací našich snah o dosažení doporučovaných hodnot kompenzace dia­ betu. Tato skutečnost platí nejen u nemocných trpících diabetes mellitus 1. typu (DM1T), ale i diabetiků 2. typu. Všechny velké intervenční mortalitní studie zaměřené na DM2T ukázaly, že intenzivní léčba cílená k hodnotám HbA1c < 6,5 % (DCCT) zvyšuje riziko hypoglykemie více než 2krát ve srovnání se standardní léčbou [5–7]. Klinicky důležité je, že roli může hrát nejen reálná hypoglykemie, ale i obavy nemocného z ní. Ukazuje se, že více než po­ lovina nemocných má z hypoglykemie „velký strach“, což negativně ovlivňuje adherenci k léčbě [8,9]. Antidiabetic­kou léčbu, především inzulinem, je třeba vést velmi opa­trně, protože závažná hypoglykemie záhy po zahájení in­zulinoterapie je závažnou bariérou k dosažení cílových hodnot při léčbě. Nemocného pak velmi těžko přesvěd­ čujeme k intenzifikaci léčby, protože negativní zážitek z hypoglykemie je natolik emoční, že další spolupráce a vedení k cílovým hodnotám jsou velmi problematické.

Mortalita a hypoglykemie
Dlouhotrvající těžká hypoglykemie může vést k náhlému úmrtí na podkladě srdeční arytmie či nevratného poško­zení mozku [10]. Mezi mechanizmy, které se na vzniku maligních arytmií mohou podílet, patří prodloužení QT intervalu, hypokalemie či zvýšená aktivita sympatiku.
Od 90. let minulého století se diskutuje o tom, že hy­poglykemie stojí za nejasnými náhlými úmrtími mladých diabetiků 1. typu, u nichž nebyla objektivně nalezena žádná jiná příčina. V literatuře je takové úmrtí označováno jako dead­in­bed syndrom. Důkaz pro toto tvrzení při­nesla v posledních letech publikovaná kazuistika diabe­ tika, u něhož byl post mortem vyhodnocen záznam CGM, který ukázal hodnoty glykemie < 1,7 mmol/l [11]. Předpo­kládá se, že hypoglykemie je u diabetiků 1. typu přímou příčinou úmrtí asi v 10 % případů [10]. Obdobná morta­ lita pro hypoglykemii (tj. 10 %) byla popsána i u diabetiků 2. typu, kteří byli léčeni deriváty sulfonylurey [12].

Kardiovaskulární komplikace a hypoglykemie
Data z experimentálních, epidemiologických i intervenč­ních studií dokládají, že hypoglykemie zvyšuje riziko kar­diovaskulárních (KV) a mozkových cévních příhod. V ex­perimentu vede hypoglykemie ke zvýšení koncentrace prozánětlivých cytokinů, k endoteliální dysfunkci, k řadě abnormit krevní srážlivosti, aktivaci sympatiku a již zmí­něnému prodloužení QT intervalu [2]. Fyziologické a patofyziologické důsledky hypoglykemie s dopadem na funkce KV systému ukazuje schéma. K dispozici je řada dat z epidemiologických sledování. Např. v retrospek­ tivní observační studii, která analyzovala asociaci mezi hypoglykemickými příhodami a výskytem akutních KV příhod u 860 845 diabetiků, bylo zjištěno, že nemocní s potvrzenou hypoglykemií mají o 79 % vyšší riziko akutní KV příhody než nemocní bez těžké hypoglykemie v průběhu 1ročního sledování [13]. Také v již zmíněné studii VADT (Veterans Affair Diabetes Trial) byla těžká hy­ poglykemie v následujících 3 měsících silným predikto­rem KV příhody [7]. Všechny velké intervenční mortalitní studie zaměřené na DM2T ukázaly, že intenzivní léčba cílená k hodnotám HbA1c < 6,5 % (DCCT) zvyšuje riziko hypoglykemie více než 2krát ve srovnání se standardní léčbou [5–7]. Právě z uvedeného důvodu se v těchto stu­ diích nepodařilo prokázat kardiovaskulární přínos těsné kompenzace diabetu. Subanalýza studie ACCORD, která byla předčasně zastavena pro vyšší mortalitu v inten­ zivně léčené větvi, však dokládá, že ve skupině stan­dardně léčených nemocných, pokud nemocní prodě­lali těžkou hypoglykemii, pak na ni většinou zemřeli [14]. Jinak řečeno, pokud jsou nemocní neuspokojivě dlouho­ době kompenzováni, pak pokud prodělají těžkou hypo­glykemii, mají větší riziko úmrtí, než nemocní léčení in­ tenzivně (graf 1).

Schéma. Fyziologické

Graf 1

Hypoglykemie a mozek
Glukóza je nepostradatelným energetickým substrátem pro mozek a pestré projevy neuroglykopenie, včetně akutní kognitivní dysfunkce, patří k obvyklým projevům závažné hypoglykemie. Důkazy pro dlouhodobé zhor­ šení kognitivních funkcí po opakovaných epizodách těžké hypoglykemie jsou k dispozici pouze u dětských pacientů do 5 let věku [15]. Naopak u dospělých diabe­ tiků 1. typu nebyla podle výsledků prodloužené studie DCCT/EDIC nalezena asociace mezi opakovanými hypo­glykemiemi a poklesem v žádné z kognitivních schop­ ností [16]. Nevyřešená také zůstává případná souvislost mezi hypoglykemiemi a rozvojem demence u geriatric­kých pacientů trpících DM2T [17,18].

Kvalita života a důsledky nočních hypoglykemií
Hypoglykemie jsou spojeny se snížením kvality života a se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a počtu návštěv lékaře [19]. Zcela nepochybně platí uvedené konstatování pro hypoglykemie symp­tomatické, a to zejména těžké. Klinicky významné jsou však i lehké či asymptomatické hypoglykemie. Výraz­ nou změnu v epidemiologických odhadech o četnos­ tech těchto hypoglykemií přinesla možnost používání kontinuálních senzorů. S využitím těchto technolo­gií se ukázalo, že výskyt asymptomatických hypogly­kemií je o mnoho vyšší, než jsme se domnívali a že se jedná zejména o hypoglykemie noční. Riziko rozvoje hypoglykemie je v nočních hodinách vyšší než ve dne, protože nemocný často zaspí varovné příznaky a záro­veň je v noci fyziologicky snížená odezva katechola­minů [9,20]. Noční hypoglykemie mají negativní dopad na spánek, mohou snížit kognitivní funkce a pracovní výkonnost nemocného další den [21]. Jsou spojeny se snížením kvality života a se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a s vyšší četností ná­ vštěv lékaře. Four­country survey [22], která probíhala ve Spojených státech, Velké Británii, Německu a Fran­ cii, sledovala kvalitu života a výskyt symptomatických lehkých nočních hypoglykemií (non­severe nocturnal hypoglycemic events – NSNHE) pomocí dotazníku na internetu. Zařazeno bylo 6 756 diabetiků ve věku nad
18 let. Z nich 1 086 uvádělo výskyt nejméně 1 NSNHE
v posledním měsíci s následujícími důsledky:

  • 25,7 % s DM1T a 18,5 % s DM2T kontaktovalo lékaře,
  • 13,3 % s DM1T a 13,4 % s DM2T nemohlo znovu usnout,
  • 71 % osob udávalo únavnost následující den,
  • 18,4 % s DM1T a 28,1 % s DM2T nešlo do práce.

Výskyt hypoglykemií
Hypoglykemie jsou relativně časté u obou typů nemoc­ných s diabetem. Jejich počet uváděný v různých zdro­ jích se liší v závislosti na použité definici. Symptoma­ tické hypoglykemie udává 24–60 % diabetiků [21].
Diabetik 1. typu má v průměru 2 lehké symptoma­ tické hypoglykemie za týden a 1 těžkou hypoglykemii za rok [9,24]. Jejich výskyt je v případě DM1T asi 3ná­ sobně vyšší než v případě DM2T [24], u kterého velmi závisí na způsobu léčby. Pokud je diabetik 2. typu léčen intenzifikovaným inzulinovým režimem, je riziko hy­poglykemie u obou typů diabetu srovnatelné. Obecně vysoké riziko hypoglykemie mají nemocní léčení inzuli­nem a/nebo deriváty sulfonylurey (DSU).
Např. ve studii Millera et al byla prevalence hypoglykemie 8,6 % při léčbě samotným metforminem, 30,5% při podávání sa­ motného inzulinu a 61,5 % při trojkombinaci inzulinu s metforminem a DSU [25].

Využití nových technologií kontinuálního monito­ ringu glykemií (CGM) ukázalo na do té doby neregistrovaný problém, a to na výskyt asymptomatických hypo­glykemií, zejména v nočních hodinách.
Asymptomatické hypoglykemie, definované jako gly­ kemie pod 3,3 mmol/l, byly potvrzeny při použití CGM u 63 % nemocných s DM1 a 47 % nemocných s DM2 lé­ čených inzulinem. Přitom plných 74 % asymptomatic­ kých hypoglykemií bylo registrováno v noci [26].
Závažné je, že většina hypoglykemií je právě asympto­ matických. V práci Webera et al, který testoval 31 diabe­tiků 2. typu, 83 % hypoglykemií detekovaných CGM ne­mocný vůbec nezaregistroval, 54 % hypoglykemií bylo nočních a žádná z nich nebyla pacientem zaznamenána [27].

CGM doložilo, že diabetik 1. typu stráví v hypoglyke­ mii < 2,8 mmol/l až 10 % času [28]. Obdobné jsou i naše výsledky ze studie DiaAdvisor, která testuje poradní al­goritmus pro úpravu dávkování inzulinu. Naši pacienti s DM1T strávili v hypoglykemii (glykemie ≤ 3,9 mmol/l) 10 % času, pokud byl poradní a predikční algoritmus inaktivní. S aktivním poradním a predikčním systémem (DIAdvisor) poklesl čas strávený v hypoglykemii na 5 %.

Prevence hypoglykemií
Vzhledem k výše uvedeným rizikům je prevence hypo­glykemií zásadním požadavkem v léčbě diabetu. Mezi základní prostředky, které používáme, patří edukace ne­mocného. Diabetik by měl být poučen v souladu s pou­ žitým typem léčby o příznacích a rizicích hypoglykemie a zejména o tom, jak jí předcházet. Součástí edukace je osvětlení vlivu fyzické zátěže, diety, alkoholu a případně dalších léků, které nemocný užívá. Pokud je nemocný léčen inzulinem či DSU, je nezbytná edukace nemoc­ ného v selfmonitoringu glykemií a v úpravách dávek in­ zulinu a PAD před a v průběhu fyzické aktivity a užiteč­ nosti selfmonitoringu během nočních hodin.
Při léčbě diabetika bychom měli upřednostňovat an­tidiabetika s nižším rizikem hypoglykemie. U inzulinem léčených nemocných bychom měli zvážit použití inzu­linových analog, která mají riziko hypoglykemií nižší. Výskyt hypoglykemií je také jasnou indikací léčby konti­ nuální subkutánní infuzí inzulinu inzulinovou pumpou (CSII) ideálně v kombinaci s kontinuální monitorací gly­ kemie a s funkcí automatického přerušení dávkování při hypoglykemii [29]. Ve výjimečných případech u diabe­tiků 1. typu se syndromem poruchy vnímání hypogly­kemie můžeme uvažovat o transplantaci pankreatu či izolovaných Langerhansových ostrůvků [30].
U diabetiků 2. typu můžeme vybírat z řady antidiabe­tik, které mají nízké riziko hypoglykemií. Standardně je relativně bez rizika hypoglykemií metformin a pioglita­zon. V posledních letech se spektrum těchto farmak roz­šířilo o látky s inkretinovým účinkem a zcela recentně o glifloziny. Mechanizmus účinku těchto látek a jejich efekty popisuje podrobně souhrnné sdělení prof. Z. Ru­šavého v minulém čísle tohoto časopisu [37]. Mezi příz­nivé vlastnosti všech látek této skupiny patří velmi nízké riziko hypoglykemií. Z gliflozinů jsou v Evropě registro­ vané dapagliflozin, kanagliflozin a v květnu roku 2014 byl registrován také empagliflozin. Ve studiích fáze 3 byl při léčbě empagliflozinem v dávkách 10 mg a 25 mg výskyt lehkých hypoglykemií srovnatelný s placebem nejen v monoterapii [31], ale také při přidání empagliflozinu k metforminu [32] nebo pioglitazonu s nebo bez metfor­minu [33]. Srovnatelný výskyt lehkých hypoglykemií byl pozorován po 78 týdnech léčby také při přidání empa­gliflozinu k terapii bazálním inzulinem s nebo bez met­forminu, přitom zároveň došlo k významnému poklesu dávek bazálního inzulinu ve skupinách léčených empag­liflozinem [34]. Podobně i u pacientů, kterým byl empagliflozin přidán k léčbě více denními dávkami inzulinu byla frekvence lehkých hypoglykemií po 52 týdnech léčby srovnatelná u empagliflozinu a placeba opět s poklesem dávek inzulinu u pacientů léčených empagliflozinem ve srovnání s placebem [35]. Zvýšená frekvence lehkých hy­ poglykemií byla pozorována ve studiích, kde byl empa­gliflozin podáván v kombinaci s metforminem a derivá­ tem sulfonylurey [36].
Výskyt hypoglykemií vyžadujících léčbu byl srovna­telný s placebem při monoterapii empagliflozinem [31], při přidání empagliflozinu k metforminu [32], při přidání empagliflozinu k pioglitazonu s nebo bez metforminu [33], ale také při přidání empagliflozinu k metforminu a derivátu sulfonylurey [36] nebo přidání empagliflo­ zinu k více denním dávkám inzulinu [34,35]. Zvýšený výskyt hypoglykemií vyžadujících léčbu byl pozorován po přidání empagliflozinu 25 mg k bazálnímu inzulinu s nebo bez metforminu [34]. Výskyt hypoglykemií při léčbě empagliflozinem souhrnně ukazuje graf 2.
Výše uvedená data ze studií provedených s empa­gliflozinem ukazují jednu z výhod gliflozinů, tedy za­ nedbatelné riziko hypoglykemií, které je srovnatelné s placebem jak v monoterapii, tak i ve většině kombi­nací s dnes dostupnými antidiabetiky.

Graf 2

Text článku byl podpořen společnostmi Boehringer Ingelheim a Eli Lilly.

Literatura
1. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabe­ tes Care 2005; 28(5): 1245–1249.
2. Oyer DS. The science of hypoglycemia in patients with diabetes. Curr Diabetes Rev 2013; 9(3): 195–208.
3. Pelikánová T, Bartoš V. Praktická diabetologie. 5th ed. Maxdorf: Praha 2012. ISBN 978–80–7345–244–5.
4. Škrha J. Hypoglykemie. Od patofyziologie ke klinické praxi. Max­dorf: Praha 2013. ISBN 978–80–7345–319–0.
5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560–2572.
6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2545–2559.
7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascu­
lar complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360(2): 129–139.
8. Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and car­diovascular events. Diabetes Care 2010; 33(6): 1389–1394.
9. Cryer PE. Glycemic goals in diabetes: trade­off between glycemic control and iatrogenic hypoglycemia. Diabetes 2014; 63(7): 2188–2195.
10. Cryer PE. Severe hypoglycemia predicts mortality in diabetes. Dia­betes Care 2012; 35(9): 1814–1816.
11. Tanenberg RJ, Newton CA, Drake AJ. Confirmation of hypogly­ cemia in the “dead­in­bed” syndrome, as captured by a retrospec­ tive continuous glucose monitoring system. Endocr Pract 2010; 16(2):
244–248.
12. Holstein A, Egberts EH. Risk of hypoglycaemia with oral antidiabe­ tic agents in patients with Type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabe­ tes 2003; 111(7): 405–414.
13. Johnston SS, Conner C, Aagren M et al. Evidence linking hypogly­ cemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in pa­ tients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34(5): 1164–1170.
14. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabe­ tes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ
2010; 340: b4909. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1136/bmj.b4909>.
15. Asvold BO, Sand T, Hestad K et al. Cognitive function in type 1 dia­ betic adults with early exposure to severe hypoglycemia: a 16­year fo­ llow­up study. Diabetes Care 2010; 33(9): 1945–1947.
16. Jacobson AM, Musen G, Ryan CM et al. Long­term effect of diabe­
tes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med 2007; 356(18): 1842–1852.
17. Bruce DG, Davis WA, Casey GP et al. Severe hypoglycaemia and cognitive impairment in older patients with diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2009; 52(9): 1808–1815.
18. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009; 301(15): 1565–1572.
19. Williams SA, Pollack MF, Dibonaventura M. Effects of hypoglyce­ mia on health­related quality of life, treatment satisfaction and heal­ thcare resource utilization in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2011; 91(3): 363–370.
20. Jones TW, Porter P, Sherwin RS et al. Decreased epinephrine re­
sponses to hypoglycemia during sleep. N Engl J Med 1998; 338(23): 1657–1662.
21. Brod M, Christensen T, Thomsen TL et al. The impact of non­se­ vere hypoglycemic events on work productivity and diabetes man­ agement. Value Health 2012; 14(5): 665–671.
22. Brod M, Christensen T, Bushnell DM. Impact of nocturnal hypogly­ cemic events on diabetes management, sleep quality, and next­day function: results from a four­country survey. J Med Econ 2012; 15(1): 77–86.
23. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia­associated autonomic fai­
lure in diabetes. N Engl J Med 2013; 369(4): 362–372.
24. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin­treated Type 2 diabetes: a popu­ lation­based study. Diabet Med 2005; 22(6): 749–755.
25. Miller CD, Phillips LS, Ziemer DC et al. Hypoglycemia in pati­
ents with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2001; 161(13): 1653–1659.
26. Chico A, Vidal­Rios P, Subira M et al. The continuous glucose mo­ nitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1 and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes Care 2003; 26(4): 1153–1157.
27. Weber KK, Lohmann T, Busch K et al. High frequency of unrecog­ nized hypoglycaemias in patients with Type 2 diabetes is discovered by continuous glucose monitoring. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;
115(8): 491–494.
28. Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest 2007; 117(4): 868–870.
29. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK et al. Threshold­based insulin­ pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med 2013; 369(3): 224–232.
30. Saudek F. Transplantační léčba diabetu: příručka pro pacienty s dia­betem a jejich blízké. Maxdorf: Praha 2010. ISBN 978–80–7345–222–3.
31. Roden M, Weng J, Eilbracht J et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 dia­ betes: a randomised, double­blind, placebo­controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(3): 208–219.
32. Haring HU, Merker L, Seewaldt­Becker E et al. Empagliflozin as add­on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24­week, ran­ domized, double­blind, placebo­controlled trial. Diabetes Care 2014; 37(6): 1650–1659.
33. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R et al. Empagliflozin improves gly­ caemic and weight control as add­on therapy to pioglitazone or pio­ glitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24­week, randomized, placebo­controlled trial. Diabetes Obes Metab 2014; 16(2): 147–158.
34. Rosenstock J, Seman LJ, Jelaska A et al. Efficacy and safety of em­ pagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, as add­on to metformin in type 2 diabetes with mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab 2013; 15(12): 1154–1160.
35. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G et al. Improved glucose cont­ rol with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglyce­ mia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of in­ sulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2014; 37(7): 1815–1823.
36. Haring HU, Merker L, Seewaldt­Becker E et al. Empagliflozin as add­on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabe­ tes: a 24­week, randomized, double­blind, placebo­controlled trial. Diabetes Care 2013; 36(11): 3396–3404.
37. Rušavý Z. Nový SGLT2 inhibitor empagliflozin: moderní a bez­pečná léčba diabetu. VnitřLék 2014; 60(11):926–930.

prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., terezie.pelikanova@medicon.cz
Centrum diabetologie IKEM, Praha
www.ikem.cz

Doručeno do redakce 12. 9. 2014
Přijato po recenzi 13. 11. 2014

 

Komentáře nejsou povoleny.