Jan Kvasnička
Centrální hematologické laboratoře a Trombotické centrum Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze

Komentář k | Editorial on

 

Michalcová J et al. Postavení warfarinu v současné době. Vnitř Lék 2017; 63(12): 957–966.

 

Michalcová et al uvádějí v článku velmi sofistikovaný a instruktivní přehled o dosavadní antikoagulační léčbě warfarinem, který u nás patří k nejdéle používaným lékům v klinické medicíně. V současné době jej v České republice stále používá asi 66 % perorálně antikoagulovaných nemocných. Většinou jsou léčeni u praktických všeobecných lékařů. Postupně však narůstá počet pacientů, kteří již užívají nová perorální antikoagulancia (NOAC), jako je dabigatran etexilát (10,4 % pacientů), rivaroxaban (14,1 % pacientů) a apixaban (9,1 % pacientů) [1]. Jedním z důvodů, proč narůstá počet pacientů léčených NOAC, je nutnost pečlivé kontroly antikoagulačního účinku warfarinu, která u NOAC není nutná. Léčbu warfarinem však kontrolovat musíme a jeho dávku v průběhu léčby pak měnit podle dosažených hodnot INR. Z praxe je však známo, že u dlouhodobě léčených pacientů je jen u 33–64 % dosahováno uspokojivých hodnot INR v terapeutickém rozmezí 2,0–3,0. Většina z léčených je tímto přípravkem poddávkována (až v 39–75 % s INR < 2,0), o asi 1/2 méně je předávkováno (INR > 3,5) [2]. Tím se pak snižuje efekt léčby, nebo se zvýší riziko krvácení. Je to vidět zejména v poslední době, v níž spolu s nárůstem preskripce warfarinu u nemocných s nevalvulární fibrilací síní dochází i k nárůstu krvácení [3].

Dnes již víme, že mimo problémů spjatých s dodržováním laboratorní kontroly, nedostatečné spolupráce pacientů a dalších rizik, zvyšujících tendenci k poddávkování nebo předávkování léčby warfarinem, je farmakokinetický i farmakodynamický účinek warfarinu u léčené osoby podmíněn zejména geneticky. Warfarin je velmi účinným antagonistu vitaminu K1, který je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech. Tento vitamin je totiž potřebný pro aktivaci enzymu γ-karboxylázy v jaterní buňce, která pak umožní tzv. γ-karboxylaci syntetizovaných koagulačních faktorů. Teprve potom jsou koagulačně účinné, tj. mohou se vázat pomocí Ca2+ můstků s fosfolipidy membrány destiček, či s tkáňovým faktorem a mezi sebou. Vitamin K1 se však v lidském organizmu nesyntetizuje, získává se z potravy. Lidský organizmus si proto aktivní, redukovanou formu vitaminu K (vitamin K hydrochinonon, KH2) stále obnovuje z jeho oxidované formy (vitamin K 2,3-epoxid, KO) pomocí enzymu vitamin K-epoxidreduktázy, respektive komplexu izoforem tohoto enzymu, který se nazývá komplex reduktázy vitaminu K, podjednotka 1 (zkratka VKORC1). VKORC1 je pak warfarinem inhibován a recyklace redukované formy vitaminu K1 a následná γ-karboxylaxe koagulačních faktorů je snížena. To pak vede k antikoagulačnímu účinku warfarinu. V genu VKORC1 však dochází poměrně často k mutaci v jeho promotorové oblasti spojené s konverzí guaninu za adenin v pozici -1 639 (-1 639 G > A, rs 9923231), která vede k snížené translaci mRNA a nižší tvorbě enzymu VKORC1. Výskyt této mutace tedy u svého nositele zvyšuje senzitivitu na warfarin. Další geneticky podmíněný účinek warfarinu spočívá v tom, že jeho biotransformace, aktivita a doba, po kterou působí v organizmu, závisí i na aktivitě různých forem cytochromů systému P450 v jaterních buňkách, především cytochromu P 450 2C9. Ten je odpovědný za konverzi farmakologicky více účinného S enantiomeru warfarinu na jeho neaktivní metabolity. Pacientům s alelami 2C9*2 (mutace genu CYP 2C9 se záměnou cytosinu C v pozici 430 za tymidin T, 430 C > T, rs 1799853) a 2C9*3 (mutace genu CYP 2C9 se záměnou adeninu A za cytosin C v pozici 1 075, 1 075 A > C, rs 1057910) pak k udržování optima INR stačí menší dávky warfarinu než pacientům s nemutovanou alelou 2C9*1. Je to o 17 %, resp. o 37 % méně. V České republice se prevalence osob s geneticky danou vyšší senzitivitou na warfarin pohybuje kolem 30 % [4]. U asi 3 % osob s výskytem homozygotních forem obou mutací pak hrozí krvácení již při zahájení léčby warfarinem, kdy je v úvodu podáván spolu s hepariny. Prevalenci výskytu i vlivu na dávkování a kontrolu INR uvádíme v tab.

Tab. Vliv CYP2C9 a VKORC1 na průměrnou denní dávku warfarinu dle genotypu – ČR [4]

Přes tyto nedostatky má však warfarin proti NOAC jednu výhodu: při pečlivém monitorování jeho účinku můžeme individualizovaným dávkováním ovlivňovat intenzitu jeho antikoagulačního účinku. To je nutné např. při prevenci kardioembolických příhod u nemocných s náhradou srdečních chlopní, zejména mechanických, u nichž je třeba podle výše rizika tromboembolie (trombotická příhoda v anamnéze, náhrada trikuspidální nebo mitrální chlopně, fibrilace síní, mitrální stenóza nebo ejekční frakce levé komory < 35 %) nemocné dlouhodobě léčit warfarinem a dodržovat přitom INR až 4,0 [5]. Usilujeme proto (Česká kardiologická společnost a Česká společnost pro trombózu a hemostázu České lékařské společnosti J. E. Purkyně), aby zdravotní pojišťovny hradily pro tyto nemocné možnost sebekontroly INR přenosnými přístroji, jako je např. CoaguChek® aj, s cílem snížit během potřebné dlouholeté léčby výskyt poddávkování, nebo předávkování warfarinem.

Podpořeno institucionální podporou výzkumu RVO VFN 64165.

prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.

jan.kvasnicka@vfn.cz

Centrální hematologické laboratoře a Trombotické centrum Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze

http://www.vfn.cz

Doručeno do redakce 26. 9. 2017

Literatura

1. IMS Dataview – software společnosti Quintiles IMS. Dostupné z WWW: <http://www.quintiles.com>.
2. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): 7S-47S. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1378/chest.1412S3>. Erratum in Chest 2012; 141(4): 1129. Dosage error in article text. Chest 2012; 142(6): 1698. Dosage error in article text.
3. Čihák R, Heinc P, Haman L et al. Fibrilace síní. Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti vypracovaný Pracovní skupinou arytmie a trvalé kardiostimulace. Cor Vasa 2011; 53(Suppl 1): 27–52.
4. Kvasnička J, Hájková J, Bobčíková P et al. Prevalence polymorfismů CYP2C9 a VKORC1 v České republice a zamyšlení nad výhledy antikoagulační léčby warfarinem. Cor Vasa 2011; 53(10): 522–526.
5. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38(36): 2739–2791. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx391>.

 

Komentáře nejsou povoleny.