• Česká internistická… || ZPRÁVY || Rivaroxaban ve svět…
  • Sympozium generálního partnera XXII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, společnosti Bayer, bylo věnováno problematice antikoagulační léčby pacientů s nevalvulární fibrilací síní a vysokým rizikem vzniku CMP. O rivaroxabanu ve světle nových dat měl hovořit prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., z Brna, který ovšem vinou nepříznivé dopravní situace na dálnici D1 nemohl svou přednášku přednést osobně, a proto ho zastoupil prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. Interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Ten se dále ve svém sdělení věnoval i tématu spolupráce mezi internistou a praktickým lékařem u pacientů s fibrilací síní. S problematikou antikoagulace u nemocných s renální insuficiencí posluchače seznámil prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze.

    Fibrilace síní (FS) je nejčastější supraventrikulární arytmií a její výskyt v populaci za posledních dvacet let výrazně stoupá. V České republice je pravděpodobně více než 200 000 nemocných s již dokumentovanou FS a pokud by se brali v úvahu i pacienti s asymptomatickou formou arytmie, stoupá toto číslo až na 500 000 jedinců. Fibrilace síní je spojena s vyšší mortalitou, zejména díky tromboembolickým komplikacím, z nichž nejčastější jsou cévní mozkové příhody. Pacienti s FS jsou častěji hospitalizováni, mají nižší kvalitu života, sníženou zátěžovou kapacitu(1).

    Roční výskyt ischemické CMP u pacientů s fibrilací síní se dramaticky zvyšuje se vzrůstajícím CHADS2 VASc skore, přičemž u nemocných s hodnotami tohoto skore 7 a 8 riziko CMP přesahuje 10 %. Pokud však tito pacienti užívají antikoagulační léčbu, jejich riziko klesá zhruba na polovinu. Naopak riziko intrakraniálního krvácení není touto intervencí téměř ovlivněno a zůstává velmi nízké i u vysoce rizikových pacientů (CHADS2 VASc 7 a 8) (1).

    Cílem moderní léčby fibrilace síní je proto vedle kontroly rytmu, především prevence tromboembolických komplikací na základě rizikové stratifikace pacienta. Pro odhad rizika CMP při fibrilaci síní existují různé skorovací systémy (CHADS2 skore, CHADS2 VASc skore), které hodnotí přítomnost různých rizikových faktorů a komorbidit. V této souvislosti je dobré připomenout, že pacienti s paroxysmální fibrilací síní mají stejné riziko trombembolických komplikací jako jedinci s perzistující či permanentní fibrilací síní.

    Až donedávna bylo zlatým standardem prevence CMP u pacientů s FS podávání antagonisty vitaminu K warfarinu (2)Jeho užití v praxi však velmi limituje jeho úzké terapeutické rozmezí vyžadující soustavné laboratorní monitorování hodnot INR. V posledních letech se však farmakologické možnosti lékařů pečujících o nemocné s FS rozrostly o nová perorální antikoagulancia (NOAC) s různým mechanismem účinku, s širším terapeutickým rozmezím oproti warfarinu a v neposlední řadě i s příznivějším bezpečnostním profilem.

    Přímé srovnání jednotlivých NOAC v rámci jedné klinické studie však není k dispozici, tyto přípravky lze porovnávat pouze nepřímo, například podle charakteru pacientů zařazených do klinických studií. Z tohoto srovnání studií ROCKET AF, RE-LY, ARISTOTLE a ENGAGE AF (7-10) vyplývá, že nejvíce rizikových pacientů (s CHADS2 skore 3-6) bylo zařazeno ve studii ROCKET AF (87 %)(7), v ostatních studií tito nemocní představovali 30 až 52 % pacientské populace. U pacientů ve studii ROCKET AF bylo také významně více zastoupeno srdeční selhání, diabetes a nemocní také ve větší míře prodělali CMP nebo TIA(7).

    Zkušenosti z klinické praxe s rivaroxabanem(3,4)

    I když klinické studie přinesly odpovědi na otázky vztahující se ke stanoveným cílovým parametrům, odborníci hledají další odpovědi na otázky, které mají vztah ke specifickým klinickým situacím. Například zda je výhodnější podání jedné či dvou dávek denně, jaký je vztah NOAC k současnému podávání protidestičkové léčby, jaké jsou možnosti monitorování léčby, které léky a v jakých dávkách použít při poruše renálních funkcí atd. Pro nalezení odpovědí jsou potřebné další klinické studie, ale také analýzy dat zdravotních pojišťoven, různých registrů a také zkušeností z reálné klinické praxe.

    Randomizované klinické studie však mají jistá omezení vyplývající z přísného dodržování protokolu studie a zařazovacích a vylučovacích kriterií. Neodráží tak zcela reálné klinické podmínky. Lepší obrázek o použití daného léku v běžné praxi pak dávají neintervenční studie. Z kategorie prospektivních observačních, neintervenčních studií fáze IV je také studie s názvem XANTUS, která měla za cíl dlouhodobé sledování téměř sedmi tisíc (n=6784) pacientů s fibrilací síní léčených rivaroxabanem v prevenci CMP a systémové embolizace. Primárním cílovým ukazatelem bylo závažné krvácení, celková mortalita, CMP nebo systémová embolizace a jakékoli jiné nežádoucí činky. Průměrný věk pacientů ve studii byl 71,5 let, jednalo se o polymorbidní nemocné (v 74,7 % byla přítomna hypertenze, v 19,6 % diabetes, v19 % předchozí CMP, v 10 % byli pacienti po infarktu myokardu, v 18,6 % měli srdeční selhání). Nejvíce pacientů bylo ve vyšším riziku CMP (průměrné CHADS2 VASc skore bylo 3,4), relativně malé zastoupení měli nemocní s malým a naopak velmi vysokým rizikem CMP(5,6).

    Po roce sledování se žádný z cílových ukazatelů (závažné krvácení, celková mortalita, CMP nebo systémová embolizace) nevyskytl u 96,1 % pacientů (n=6522), přičemž jednotlivé příhody kompozitního cíle přibývaly v čase lineárně. Incidence léčbu vyžadující CMP nebo systémových embolizací či závažných krvácení postupně narůstala a byla nejvyšší ve skupinách s nejvyššími hodnotami CHADS2 VASc skore. „Velmi dobrý výsledek byl zaznamenán v oblasti adherence pacientů k léčbě. Perzistence na rivaroxabanu ve studii XANTUS po 12 měsících činila 80 %, což je velmi pozitivní zjištění, zvláště porovnáme-li tyto výsledky s udávanou adherencí jiné chronické medikace, např. antidiabetické či antihypertenzní léčby, která se po 1,5 roce pohybuje pouze kolem 40 až 50 procent,“ upozorňuje prof. Češka. Závažné krvácení se ve studii XANTUS objevilo u necelých dvou procent pacientů (n=128;1,9 %) a bylo většinou léčeno konzervativně. „Lze tedy shrnout, že výsledky studie XANTUS, která sledovala užívání rivaroxabanu u velmi rizikových polymorbidních pacientů v reálné klinické praxi, potvrdily jeho účinnost a bezpečnost. U 96 % nemocných se během roku sledování nevyskytl žádný cílový ukazatel, tedy CMP nebo systémová embolizace, závažné krvácení nebo celková mortalita z jakékoli příčiny. Výskyt těchto ukazatelů byl vyšší i pacientů s vyšším rizikem. Při orientačním srovnání těchto výsledků se závěry klinické studie ROCKET AF, která potvrdila non-inferioritu rivaroxabanu vůči warfarinu, je vidět, že sledovaných příhod bylo ve studii XANTUS podobné procento nebo méně(5). To lze považovat za jakési potvrzení výsledků studie ROCKET AF(7) i v běžné klinické praxi,“ shrnuje prof. Češka s tím, že rivaroxaban je preferovaný nejen pro svou účinnost a bezpečnost, ale také kvůli možnosti podávání jednou denně, což přispívá k vyšší adherenci pacientů k této léčbě.

    Další data z praxe přinese registr Garfield AF

    Zkušenosti z reálné klinické praxe s léčbou nejen s rivaroxabanem, ale i s ostatními orálními antikoagulantii, shromažďuje také mezinárodní multicentrický registr s názvem Garfield AF, který by měl celkově prospektivně sledovat téměř 60 000 pacientů (do srpna 2015 bylo zatím zařazeno 45 000 nemocných) s nově diagnostikovanou fibrilací síní a nejméně jedním rizikovým faktorem vzniku CMP z 35 zemí světa. Česká republika se na tomto registru také podílí. I když zařazování do registru ještě neskončilo, zajímavá jsou i některá předběžná data. Ta například ukazují, že v Evropě pacienty do registru ve 40 % zařazují praktičtí lékaři, ve 42 % lékaři v rámci hospitalizace v nemocnici, pouze v 15 % ambulantní specialisté, zbytek trombotická centra. V Americe je tento poměr naopak posunutý ve prospěch nemocniční péče (56 % zařazených pacientů), 25 % nemocných zařadili ambulantní specialisté a jen 7 % praktici (12 % trombotická centra)(13,14).

    Peče o nemocné s fibrilací síní je multioborová

    Nad tím, jak by měla být zajištěna péče o pacienty s nevalvulární fibrilací síní v podmínkách českého zdravotnictví, se zamýšlel prof. Češka. Ukazuje se, že péče o nemocné s fibrilací síní není v ČR dominantně soustředěna na kardiology. Ve 30 % mají tyto pacienty v péči internisté, o stejné procento nemocných pečují praktičtí lékaři, kardiologové se o tyto nemocné starají „jen“ v 25 % a zbytek je v péči jiných odborností, například neurologů.

    Podle prof. Češky praktický lékař sice dispenzarizuje tyto nemocné, ale jeho možnost vyšetřování a především preskripce NOAC je kvůli finančním limitům omezena. Proto by podle něj měli praktici mít kontakt na internistu ve svém nejbližším okolí a domluvit se s ním na dalším společném postupu. Internista má vedle možnosti zajistit komplexnější vyšetření a předepsat potřebnou moderní léčbu také k dispozici zázemí lůžkového oddělení. V případě potřeby další specializované péče lze využít i spolupráce s kardiologem nebo pacienta odeslat do trombotického centra.

    V závěru svého sdělení prof. Češka ještě připomněl, že navzdory doporučení ESC 2012 i ČKS 2012, která preferují podání nových antikoagulancií před léčbou warfarinem, musejí čeští lékaři v každodenní praxi stále respektovat úhradová omezení zdravotních pojišťoven. Podle nich warfarin stále zůstává lékem první volby, i když v řadě zemí či regionů jsou již nová antikoagulancia preferována před warfarinem. „Také bychom neměli zapomínat, že i přes výrazný nárůst moderní antikoagulační léčby, stále existuje vysoké procento rizikových pacientů s nevalvulární fibrilací síní a neadekvátní či podhodnocenou antikoagulační léčbou. Proto bychom u nemocných s warfarinem při kolísání INR mimo terapeutické rozmezí nebo při přítomnosti nežádoucích účinků warfarinizace neměli otálet s přechodem na nová antikoagulancia,“ uzavírá prof. Češka.

    Účinná a bezpečná prevence CMP u pacientů s renální insuficiencí

    O antikoagulační léčbě u pacientů s chronickým onemocněním (CKD) ledvin hovořil v další přednášce prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl, že u dialyzovaných pacientů či nemocných s pokročilou renální insuficiencí byl warfarin dlouhodobě jedinou perorální možností antikoagulace. Jeho podání však představovalo vážná rizika v podobě lékových interakcí (polymorbidní pacienti s CKD mají často bohatou medikaci) či dalších závažných nežádoucích příhod jako jsou warfarinem indukovaná nefropatie, cévní kalcifikace, kalcifylaxe, kožní nekrózy a krvácení do CNS. Zavedení nových antikoagulancií do praxe by tak mohlo i pro nemocné s chronickým onemocněním ledvin představovat možnost účinnější a bezpečnější prevence tromboembolických příhod.

    Nežádoucí účinky warfarinizace u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD)

    Warfarinem indukovaná nefropatie se jako klinická jednotka podle prof. Tesaře objevila teprve nedávno. Objevuje se i u nemocných bez CKD, ale u pacientů s renální insuficiencí je častější. „Může přispívat k progresi chronického onemocnění ledvin a zvyšuje riziko úmrtí u těchto nemocných. Warfarinem indukovaná nefropatie je charakteristická náhlým zhoršením renální funkce, krvácením do glomerulů a přítomností erytrocytárních válců v tubulech. Je definována jako náhlý vzestup sérového kreatininu o 0,3 mg/dl během týdne po překročení INR 3 bez známek krvácení. Riziko výskytu této nefropatie narůstá se vzrůstající proteinurií,“ upozorňuje prof. Tesař s tím, že riziko warfarinové nefropatie je vyšší zejména u starších pacientů s hypertenzí léčených aspirinem(18)

    Chronická warfarinizace může také zvyšovat riziko cévních kalcifikací, které se mohou vyskytovat v koronárních i femorálních tepnách, aortálních chlopních, ale také v jiných periferních lokalizacích. Toto riziko roste s věkem pacienta a délkou užívání warfarinu. Specifickým problémem pacientů v chronickém dialyzačním programu jsou pak kalcifylaxe na trupu a končetinách, které souvisí s kalcifikacemi drobných cév(19). „Vedle věku a délky dialyzační léčby byla i v tomto případě silným prediktorem léčba warfarinem,“ dodává prof. Tesař s tím, že warfarin zvyšuje riziko této nežádoucí příhody přibližně desetkrát.

    Fibrilace síní je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin častá, ale podle prof. Tesaře většina pacientů  není warfarinem léčena právě v důsledku obav z možných nežádoucích účinků této léčby a také z důvodu její malé účinnosti. Přitom pacienti s FS a CKD mají významně zvýšené riziko ischemické CMP.

    Možnosti moderních antikoagulancií u CKD

    Jaké jsou tedy možnosti použití nových antikoagulancií u pacientů s CKD a fibrilací síní? Přímý inhibitor trombinu, dabigatran, je až z 80 % vylučován renálně  U pacientů se sníženou glomerulární filtrací v rozmezí 30-49 ml/min se doporučuje snížené dávkování, při glomerulární filtrací pod 30ml/min je kontraindikován(20). „Z pohledu renální insuficience je však rozmezí glomerulární filtrace určené pro snížené dávkování poměrně úzké, protože v praxi může tento parametr u pacientů v závislosti na různých vlivech dosti kolísat, což může vést u nemocných se sníženou glomerulární filtrací až k riziku předávkování,“ upozorňuje prof. Tesař.

    Naproti tomu rivaroxaban se až z 95 % váže na plasmatické bílkoviny a není proto dialyzovatelný. Jeho eliminace probíhá ledvinami jen ve zhruba jedné třetině. Při poklesu glomerulární filtrace tak u něj dochází jen k relativně nevýznamnému nárůstu plasmatické koncentrace. Při snížené glomerulární filtraci je doporučovaná redukce dávky rivaroxabanu na 15 mg u pacientů s clearence kreatininu mezi 30 až 49 ml/min(3).

    Dalším antikoagulačním přípravkem je apixaban, který je také relativně málo eliminován ledvinami ( 27 %). U pacientů s pokročilejší renální insuficiencí se také doporučuje redukce dávky(21).

    Žádný z uvedených léků podle prof. Tesaře zatím není doporučen u pacientů s dialyzačními hodnotami. „Celkově se dá říci, že nová antikoagulancia snižují riziko CMP a systémových embolizací, je jen otázkou do jaké míry lze tyto účinky extendovat pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin. Pacienti s CKD 3 byli sice zahrnuti i do velkých klinických studií s novými antikoagulanciemi, ale nebyli do nich zařazeni nemocní s glomerulární filtrací pod 30 ml/min. Obecně lze říci, že výsledky z hlediska účinnosti a bezpečnosti u této populace pacientů byly ve všech velkých klinických studiích s novými antikoagulanciemi srovnatelné. Jako výhodnější se jeví přípravky s malou renální clearencí, možností podání i u CKD 4
    a dávkováním jednou denně,“ shrnuje prof. Tesař. Podle něj navíc farmakokinetické studie naznačují, že další redukce dávek rivaroxabanu u pacientů s glomerulární filtrací pod 15 ml/min by mohla být bezpečná. Tyto výsledky však ještě musejí být ověřeny v klinických studiích.

    Celý článek je ke stažení ZDE

     

    Komentáře nejsou povoleny.