prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

graf 1

tab 1

tab 2

kým podkladem MS je inzulinová rezistence nebo zvýšená sympatická aktivita centrální nervové soustavy. Bohužel, nemáme v současné době jeden lék, který by ovlivnil inzulinovou rezistenci nebo zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému, a tím příznivě ovlivnil všechny rizikové faktory MS. Tam zatím nejsme. Proto léčíme jednotlivé rizikové faktory odděleně.Pojďme se tedy podívat, zda léčbou  rizikových faktorů MS můžeme příznivě ovlivnit vysoký TK.

Léčba hyperglykemie a arteriální hypertenze
Arteriální hypertenze je u diabetiků velmi častá a pohybuje se kolem 70–80 %. Dosáhnout cílového tlaku
kolem 130/80 mm Hg je obtížné i přes léčbu blokátory systému renin-angiotenzin, které jsou základem farmakologické léčby. Asi v 80 % případů musíme podávat kombinační terapii. V poslední době se ukazuje, že i některá nová antidiabetika mohou snižovat TK. Velmi mírný pokles TK byl pozorován po některých GLP1 agonistech a gliptinech. Významné snížení TK je pozorováno při léčbě inhibitory SGLT2 (gliflozinech), tab. 2.
Mechanizmus mírného antihypertenzního účinku inkretinů může souviset s poklesem hmotnosti [4]. Ovlivnění BMI je významnější u GLP1 agonistů než u gliptinů. Studie s GLP1 agonisty (exenatid, liraglutid) prokázalymírný pokles systolického i diastolického TK [5,6] v závislosti
na vstupním TK. Mírný pokles TK po GLP1 agonistechje nejspíše způsoben snížením periferní cévní
rezistence, neboť jak po exenatidu, tak po liraglutidudochází k mírnému současnému vzestupu srdeční fre kvence [7]. Údaje o antihypertenzním účinku gliptinů (DPP4) jsou nejasné a kontroverzní. Podle  některýchúdajů byl pozorován mírný pokles TK, jiné studie jej nezaznamenaly.
Nedávné velké mortalitní studie s gliptiny (aloglipitin ve studii EXAMINE, saxagliptin ve studii SAVOR) data o případném ovlivnění TK neuvádějí [8,9]. Naopak se zdá, že některé gliptiny mohou zvyšovat riziko srdečního selhání [9].

Glifloziny a krevní tlak
Novým mechanizmem v léčbě diabetu je blokáda reabsorpce glukózy v renálních tubulech. 90 % glukózy se běžně vstřebává transportérem SGLT2 (sodium glukose transporter 2) a jen asi 10 % pomocí SGLT1. Glifloziny blokují selektivně přenašeč glukózy SGLT2 v ledvině. Glukóza se běžně za fyziologického stavu kompletně vstřebává a glifloziny vstřebávání blokují. Bylo provedeno mnoho studií, ve kterých glifloziny (dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin) snižují i TK. Změny TK jsou dlouhodobé a jsou prokazatelné u všech 3 látek ve všech kombinacích s antidiabetiky i v monoterapii. Efekt na TK není u gliflozinů nevýznamný (graf 2). Výrazné snížení systolického i diastolického TK je dokonce přítomno
u pacientů s nedostatečným efektem léčby inhibitory ACE [10], či dokonce i kombinací antihypertenziv – ve studii, v níž selhávala léčba diuretiky, kalciovými blokátory a centrálními adrenergními blokátory [11]. Průměrná redukce ambulantního 24hodinového monitorování TK ve 12. týdnu léčby dosáhla u systolického TK po 10 mg dapagliflozinu -9,6 mm Hg vs -6,7 mm Hg po placebu a u diastolického TK pak -5,8 mm Hg po dapagliflozinu a -4,8 mm Hg po placebu. Jaký je mechanizmus snížení TK po gliflozinech? Nejjednodušší výklad poklesu TK je souvislost s poklesem hmotnosti a s dehydratací. K výraznější dehydrataci pacientů ale nedochází a rovněž nedochází k výrazným ztrátám natria. Ve skutečnosti se denně ztrácí navíc jen jedna porce moči (asi 300 ml). Výklad změn TK je pravděpodobně komplexní.
Glifloziny představují novou skupinu antidiabetik, která prokazatelně snižuje TK. To je pravděpodobně
vyvoláno komplexním metabolickým a hormonálním mechanizmem (tab. 3). Přestože tyto léky nejsou indikovány jako antihypertenziva, je třeba s jejich efektem na TK počítat. Je zajímavé, že nové studie ukazují, že dokonce dokážou snížit tlak i u hypertoniků rezistentních na běžnou léčbu [12].
Nepříznivý vliv hypertenze a dyslipidemie na cévní stěnu byl opakovaně sledován. Dyslipidemie může zvýšit TK navozením endoteliální dysfunkce charakterizované snížením produkce vazorelaxačních působků.
Arteriální hypertenze prokazatelně mění kvalitu lipoproteinů (např. zvýšením oxidace LDL částic), a tím zvyšuje jejich aterogenní vliv. Aktivace systému renin- -angiotenzin-aldosteron, jednoho ze zásadních patogenetických mechanizmů zvýšení TK, zvyšuje vychytávání lipidů buňkami a produkci volných kyslíkových radikálů měnících složení a vlastnosti lipoproteinů [13].
Souhrnně lze říci, že hypertenze a dyslipidemie nejenom zesilují svůj negativní účinek na progresi cévních změn, ale navíc se nepříznivě ovlivňují navzájem [14].

graf 2

tab 3

Léčba dyslipidemie a arteriální hypertenze
Vzhledem k patofyziologickým vztahům mezi hypertenzí a dyslipidemií se předpokládalo, že léčba jednoho z onemocnění může přinést pozitivní změnu druhého. Existují většinou menší práce potvrzující uvedený předpoklad [15]. Italští autoři sledovali vliv podávání statinů na výši TK u 254 hypertoniků po dobu 24 týdnů. Zjistili, že terapie statinem významně snížila hladiny systolického TK o 7,6 ± 4 mm Hg a diastolického TK o 5,2 ± 3 mm Hg. Větší pokles TK zaznamenali pacienti mladší 65 let s vyšší vstupní hodnotou TK i hladinou cholesterolu [16]. Bohužel velké randomizované studie hodnotící podávání hypolipidemik u hypertoniků (např. ASCOT, ALLHAT) uvedené pozorování nepotvrdily. Možné vysvětlení souvisí s tím, že efekt statinů na výši TK souvisí s příjmem soli, což nebylo v těchto studiích zohledněno [17].
V roce 2013 byla publikována metaanalýza s cílem, zda léčba statiny může snížit TK. Zařazeni byli jedinci s hypertenzí i bez hypertenze ve studiích se statiny od roku 1966 do roku 2012. Jednalo se o 18 studií s 5 628 pacienty. U normotenzních jedinců byl rozdíl pro systolický TK +0,03 mm Hg a pro diastolický -0,28 mm Hg. U hypertenzních jedinců byl rozdíl pro systolický TK +1,45 mm Hg a pro diastolický TK -1,32 mm Hg [18]. Nepotvrdilo se tedy očekávání, že léčba statiny u normotenzních a hypertenzních pacientů povede k signifikantnímu snížení TK.

Léčba obezity a arteriální hypertenze
Vliv snížení tělesné hmotnosti na hodnotu TK je dávno a dobře znám a cílené snížení nadměrné tělesné hmotnosti je součástí všech doporučených postupů pro léčbu arteriální hypertenze [19]. V roce 1988 publikovali Staessen et al, že pokles hmotnosti o 1 kg vede k poklesu systolického TK o 2,4 mm Hg a diastolického TK o 1,5 mm Hg [20]. Chirurgické metody v léčbě obezity měly za cíl větší a dlouhodobější poklesy hmotnosti, než jakých bylo dosaženo konzervativními metodami. Pozornost byla věnována výkonům zmenšujícím kapacitu žaludku, dlouhá léta to byl žaludeční bypass, později bezpečnější, ale méně spolehlivá žaludeční bandáž. Zatímco v léčbě obézních diabetiků 2. typu se metabolická chirurgie plně osvědčila, a to bez ohledu na aktuální hmotnost, v ovlivnění dalších důsledků obezity, včetně hypertenze, již tak úspěšná nebyla. Z více než 1 000 pacientů, kterým byl proveden žaludeční bypass, mělo hypertenzi 51 %. Po 1 roce ustoupila hypertenze v 69 % případů, po 5–7 letech přetrvával
efekt u 66 % nemocných [21]. V menší studii u 95 % obézních vedl žaludeční bypass po 1 roce k úplnému
ústupu hypertenze u 46 % pacientů [22]. V roce 2014 byly publikovány 2 metaanalýzy sledující výskyt
hypertenze po delší období: 2–5 let byly sledovány více než 4 000 nemocných po bariatrickém/metabolickém výkonu v celkem 22 studiích. K ústupu hypertenze došlo v téměř polovině případů [23]. A podle metaanalýzy 31 prospektivních a 26 retrospektivních studií, ve kterých bylo sledováno po dobu až 7 let více než 50 000 operovaných obézních, došlo ke zlepšení hypertenze u 65 % hypertoniků a k ústupu hypertenze u poloviny pacientů [24]. Za současného stavu poznání lze uzavřít, že pokles tlaku v důsledku dlouhodobého snížení tělesné hmotnosti je komplexní proces zahrnující zmenšené množství viscerálního tuku, změny v produkci řady hormonů a adipokinů (zejména inzulinu, GLP-1 a leptinu), ale i další faktory, včetně snížení nitrobřišního tlaku. Samotná hypertenze není a zřejmě ani nebude indikací k provedení metabolických chirurgických výkonů [19].

Závěr
Hypertenze je zásadním rizikovým faktorem aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění. Dosažení cílových hodnot TK je úspěšné pouze ve 30 %. Žádné nové skupiny antihypertenziv nemáme, a proto se snažíme využívat kombinační terapii, především fixní kombinace. Další příznivé ovlivnění TK se hledá při léčbě diabetes mellitus, obezity a dyslipidemie. Snížení hmotnosti je součástí všech doporučení pro léčbu hypertenze, nadějně se jeví některá nová antidiabetika, nepřesvědčivé jsou výsledky v rámci léčby dyslipoproteinemie.

Literatura
1. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(19): 2486–2497.
2. Rosolová H et al. Kardiometabolický syndrom. In: Rosolová H (ed). Preventivní kardiologie v kostce. Axonite CZ: Praha 2013: 120–158. ISBN 978–80–904899–5-0.
3. Yusuf S, Haewken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9438): 937–952.
4. Haluzík M. Antihypertenzní účinky inkretinové léčby u diabetes mellitus 2. typu. In: Widimský J Jr (ed). Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XI. Triton: Praha 2013: 2–39. ISBN 978–80–7387–675–3.
5. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24(1): 275–286.
6. Zinman B, Schmidt WE, Moses A et al. Achieving a clinically relevant composite outcome of an HbA1c of pod 7% without weigt gain or hypoglycaemia in type 2 diabetes: a meta-analysis of the liraglutide clinical trial programme. Diabetes Obes Metab 2012; 14(1): 77–82.
7. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel- group, multinational, open-label trial (LESD-6). Lancet 2009;
374(9683): 39–47.
8. White WB, Cannon CHP, Heller ST et al. EXALMINE investigators. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369(14): 1327–1335.
9. Scirica BM, Bhatt DL, Braunnwald E et al. SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369(14): 1317–1326.
10. Weber MA, Mansfield TA, Alessi F et al. Effects of Dapagliflozin on Blood Pressure in Diabetic Patients With Hypertension Inadequately Controlled by a Renin-Angiotensin System Blocker. Circulation 2013; 128: A13144. Prezentováno na Annual Meeting of the American Heart Association, Dallas, USA, 2013: Poster 2095. Abstrakt dostupný z WWW: <http://circ.ahajournals.org/cgi/content/ meeting_abstract/128/22_MeetingAbstracts/A13144>.
11. Weber MA, Mansfield TA, T’joen C et al. Dapagliflozin for Reduction of Blood Pressure in Diabetic Patients Inadequately Controlled With Combination Antihypertensive Regimen. Circulation 2013; 128: A13165. Prezentováno na Annual Meeting of the American Heart Association, Dallas, USA, 2013: Poster 2097.Abstrakt dostupný z WWW: <http://circ.ahajournals.org/cgi/content /meeting_abstract /128/22_MeetingAbstracts/ A13165?sid=9929df8a-d615–47d0-a4cc-59a5d8d01277>.
12. Svačina Š. Nová antidiabetika, jejich tolerance a bezpečnost. In: Widimský J Jr (ed). Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIII. Triton: Praha 2015: 9–14. ISBN 978–80–7387–883–2.
13. Nickenig G. New Drugs and Technologies. Should angiotensin II receptor blockers and statins be combined? Circulation 2004; 110: 1013–1020. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01. CIR.0000139857.85424.45>.
14. Vrablík M. Hypertenze a dyslipidemie: synergie v patogenezi i prevenci aterosklerózy. In: Widimský J Jr (ed). Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XII. Praha: Triton 2014: 47–55. ISBN 978807387763.
15. Borghi C, Dormi A, Veronesi M et al. Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J 2004; 148(2): 285–292. Dostupné z WWW: <http://www.medscape.com/viewarticle/489877>.
16. Prandin MG, Cicero AF, Dormi A et al. Prospective evaluation of the effect of statins on blood pressure control in hypertensive patients in clinical practice. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 20(7): 512–518.
17. Juncos LI, Jucos LA, Garcia NH. The antihypertensive actions of statins: modulation by salt intake. Am J Hypertens 2012; 25(11): 1140–1148.
18. Banach M, Nikfar S, Rahimi R et al. The effects of statins on blood pressure in normotensive or hypertensive subjects – a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol 2013; 168(3): 2816–2824.
19. Sucharda P. Vedou výkony metabolické chirurgie k dlouhodobému ovlivnění krevního tlaku? In: Widimský J Jr (ed). Arteriální hypertenze – současné klinické trendy XIII. Triton: Praha 2015: 23–29. ISBN 978–80–7387–883–2.
20. Staessen J, Fagard R, Emery A. The relationship between body weight and blood pressure. J Hum Hypertens 1988; 2(4): 207–217.
21. Sugerman HJ, Wolfe LG, Sica DA et al. Diabetes and hypertension in severe obesity and effects of gastric bypass-induced weight loss. Ann Surg 2003; 237(6): 751–756.
22. Hinojosa MW, Varela JE, Smith BR et al. Resolution of systemic hypertension after laparoscopic gastric bypass. J Gastrointest Surg 2009; 13(4): 793–797.
23. Ricci C, Gaeta M, Rausa E et al. Long-Term Effects of Bariatric Surgery on Type II Diabetes, Hypertension and Hyperlipidemia: A Meta-Analysis and Meta- Regression Study with 5-Year Follow-Up. Obes Surg 2015; 25(3): 397–405.
24. Wilhelm SM, Young J, Kale-Pradhan PB. Effect of bariatric surgery on hypertension: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2014; 48(6): 674–682.
25. Cífková R, Bruthans J, Adámková V. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011; 53(4–5): 220–229.

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., miroslav.soucek@fnusa.cz
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně, www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 6. 5. 2015
Přijato po recenzi 28. 5. 2015

 

Komentáře nejsou povoleny.